Gen i samband med utvecklingen av diabetes

• Diagnostik

Det finns alleler av ett antal polymorfa gener som är associerade med diabetes mellitus typ 1 och mottog i klinisk praxis namnet predisponeringsgener eller genetiska markörer av typ 1-diabetes. Alleler som är associerade med en låg risk för att utveckla typ 1-diabetes, kallad protektor, hittades också.

För jämförande egenskaper av "styrka" av genetiska markörer används det relativa riskindexet - förhållandet mellan risken för sjukdom som utvecklas på gatorna, positiv för den här markören och den för personer som är negativa för den. En studie med användning av 290 polymorfa mikrosatellitloci som lokaliserades på alla mänskliga kromosomer avslöjade mer än 20 genomregioner i olika kromosomer som kan associeras med utvecklingen av typ 1 diabetes mellitus. Av dessa utgörs det största bidraget av gener i den andra klassen av det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet - HLA-systemet. Insulingenerna, CTLA-4, PTPN-22-generna, som spelar en nyckelroll för att samordna immunsvaret, etc. har det största värdet bland de andra.

HLA-locus (IDDM1)
Huvudhistokompatibilitetskomplexet är så namngivet eftersom generna i denna region bestämmer hastigheten vid vilken hud eller något annat vävnadstransplantat avvisas. Generna i denna region kodar proteiner från HLA-systemet som är involverade i genomförandet av immunsvaret. Fann man att ungefär hälften av den genetiska risken kan orsakas av genprodukter av komplexet HLA, belägen på den korta armen av kromosom 6. Detta Utvärderingen baseras på studier av indikatorer på sjukdomsrisk mellan syskon beroende på deras HLA-identitet erhölls i familjen material: denna risk är en % för helt HLA-olika syskon, 5% för halv-identiska syskon (med en gemensam och en annan haplotyp) och 16% för helt HLA-identiska sib. Om man antar att bidraget från genetiska faktorer till risken för att utveckla typ 1-diabetes är ungefär 50%, kan det fullständiga bidraget av polymorfa alleler av HLA-locus uppskattas till 25%. Denna framträdande roll HLA som en riskfaktor för diabetes typ I gör HLA-typning av de mest informativa parametern för att upptäcka mänskliga individer med ökad risk att utveckla sjukdomen, till exempel i studier av enskilda populationer, till exempel studenter i länder med hög risk att utveckla typ 1-diabetes eller friska syskon patienter med typ 1-diabetes.

I Finland, som har det högsta, fortsätter att öka, förekomsten av typ 1-diabetes, utförs HLA-typing på alla nyfödda och i högriskgrupper övervakas immunologiska indikatorer.

I de inledande studierna, med användning av HLA-serotyping, klassificerades HLA-alleler av klass I, såsom A1 eller B8, som markörer av en ökad risk för att utveckla typ 1-diabetes. Därefter identifierades HLA-klass II-gener, vilka befinner sig i ett tillstånd av ojämnviktsbindning med nämnda klass I-alleler, som sanna "gärningsmän" involverade i patogenesen av typ 1 diabetes mellitus. Klass II antigener finns normalt på ytan av vissa celler i immunsystemet och spelar en viktig roll vid reglering av immunsvaret. Samtidigt troddes det ursprungligen att en ökad risk att utveckla sjukdomen är associerad med produkterna av HLA-DR-gener. Vidare visade användningen av mer högteknologiska metoder att HLA-DQ-generna, som är i jämviktsbindning med den tidigare, har ett starkare inflytande på risken att utveckla typ 1-diabetes.

Slutligen är det nu allmänt accepterat att, även om polymorfismen hos HLA-DQ-generna generellt har en dominerande effekt på risken för sjukdom, förbättrar HLA-DR-generna antingen denna effekt eller ibland även en dominerande effekt. Dessa slutsatser bekräftades av studien av ett stort antal etniska grupper.

I europeiska populationer, två haplotyper predisponera starkt till utvecklingen av typ 1-diabetes: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 och DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Dessutom är den första av dem mest specifika för invånare i Nordeuropa, och den andra för befolkningen som bor i södra delen av kontinenten. Den relativa risken att utveckla typ 1 diabetes mellitus vid 35 års ålder med två högriskhLA-haplotyper är 10-45 för kaukasier. Mer än 80% av patienterna är bärare av en eller båda dessa haplotyper. Deras effekt på risken för typ 1-diabetes är synergistisk, med en relativ risk på 15-25 för personer som är DR3 / 4-bärare.

Några andra haplotyper har mindre uttalade uppskattningar av den relativa risken att utveckla typ 1-diabetes. Det är viktigt att HLA-polymorfismen även har en uttalad skyddande effekt. Hos människor är bärare av haplotypen DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602 en 6-faldig reduktion i risken att utveckla typ 1-diabetes jämfört med den genomsnittliga befolkningsrisken. Detta skydd är dominerande, dvs dess effekt manifesteras även i närvaro av DR3- eller DR4-haplotyper på en annan kromosom. Förutom predisposition är skyddet främst associerat med polymorfism av HLA-DQ-alleler. Således kan ett signifikant antal ha rekombinanta kromosomer med DQ-molekyler, förutom DQ * 602, hos patienter med en sällsynt allel DRJ * 50J (mindre än 1%), medan patienter med omvänd kombinationer (DR15 + DQ * 602) inte beskrivits.

HLA-DR-molekyler kan bära både ökad mottaglighet och skydd mot typ 1-diabetes. Effekterna av DR studerades bäst i HLA-DRB1 * 04-subtypen, vilket ökar risken för DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Det visade sig att subtyp 02, 05 och (i mindre utsträckning) 01 har en predisposerande effekt, och subtyperna 03, 04 och 06 bär det dominerande skyddet.

Strukturella egenskaper hos klass II-molekyler HLA, som särskiljer molekyler med hög och låg risk, har utsatts för ett stort antal studier. Av stor betydelse var upptäckten att predispositionen av HLA-DQ B-kedjan bestämmer små neutrala aminosyrarester vid position 57, medan asparaginsyra ingår i allelerna som bestämmer resistans. Till exempel i DQB1 * 03 är subtyperna 01 och 02 jämnt fördelade bland personer med DR4 i befolkningen och bland patienter med typ 1 diabetes mellitus har DR4 nästan uteslutande subtyp 02. Dessa observationer bekräftades därefter i många etniska grupper. Betydelsen av dessa data att ökas av det faktum att bland berglaboratorie NOD möss utvecklar spontant autoimmun diabetes som liknar human typ 1-diabetes, det uttryckta MHC klass Il-molekyl (I-Ag7) har inte Asp vid position 57. En kritisk roll för risksituation 57 Sjukdomen bekräftades genom demonstrationen att transgena uttryck av en molekyl med Asp vid position 57 skyddar NOD-möss från autoimmun diabetes.

Förberedande HLA-haplotyper i den ryska befolkningen:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2,4).

Skyddande HLA-haplotyper i den ryska befolkningen:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * 13-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Vi har identifierat betydande skillnader relaterade till etniska grupper som kännetecknas av olika nivåer av sjuklighet. De uttrycks både i specificiteten hos individuella predisponerings- eller offerhaplotyper, och i deras egenskaper när det gäller relativ risk.
Sådana skillnader avslöjades även inom samma befolkning - en blandad rysk befolkning som bor i den europeiska delen av Ryska federationen och etniska ryssar som lever i minst tre generationer i Vologda-regionen, kännetecknad av den högsta förekomsten i landet.

Studien av genetiska markörer har ett högt prognostiskt värde och används för att bilda grupper av olika genetiska risker vid medicinsk genetisk rådgivning. Insulingenen (INS) (IDDM2-locus), lokaliserad på kromosom 11, bestämmer i olika populationer från 5 till 15% av familjens risk att utveckla typ 1-diabetes. Fördjupningsområdet för IDDM2 innefattar INS-genen själv och en polymorf mini-satellit belägen i den 5-terminala delen av denna gen, som kallas 5-VNTR. Den består av tandemly repeterande enheter, vars antal kan variera från 26 till 200 och mer. Beroende på antalet repetitioner är VNTR-alleler uppdelade i tre klasser. Klass I-alleler innehåller från 26 till 63 upprepningar, klass III - från 141 till 209 upprepningar och mellanliggande i längd Och klassen, som sällan hittas bland européerna, innehåller ca 80 tandemrepetitioner.

I europeiska populationer var det en signifikant ökning av frekvensen av förekomsten av homozygotiska genotyper av klass I hos patienter med typ 1-diabetes jämfört med friska individer, vilket gjorde att de kunde klassificeras som genetiska riskfaktorer för utveckling av typ 1-diabetes. Befolknings heterogenitet i denna markörs vidhäftningskraft med diabetes mellitus typ 1 noteras, vilket förklaras genom genomtryckning av denna region av kromosom 11, vilken kan vara associerad med fadern eller moderen. INS 111-klassen genen är offer.

Det antas att MHC och INS loci interagerar med varandra genom expressionsprodukter som deltar i samma eller överlappande fysiologiska processer som är involverade i utvecklingen av typ 1-diabetes. Talrika studier tyder på att närvaron av de predisponerande allelen VNTR I INS-genen klass orsakar minskad expression av proinsulin isoformen i tymus (men inte i B-celler), vilket minskar effektiviteten i centrala tolerans mot alla möjliga epitoper insulin lämnats b-celler.

Ett antal gener som kontrollerar produktionen av cytokiner (IL-1, tumörnekrosfaktor), inklusive mekanismerna för destruktion, skydd och reparation av b-celler (IDDM8, IDDM9, IDDMI0) har identifierats. PTPN22-genen kodar för ett lymfoidspecifikt fosfatas och hämmar aktiveringssignalen hos T-cellreceptorn. IDDMI2-locus innehåller CTLA-4-genen (cytotoxiskt T-lymfocytaktiverande protein). Nära lokuset IDDM7, på den långa armen av kromosom 2, belägna gener som kodar bildningen av de viktigaste pro-inflammatorisk förmedlare IL-1 och IL-2-receptor 1, som deltar i utvecklingen av processer på autoaggression saharnov diabett en typ. IDDM3-locuset, beläget på kromosom 15, ligger i närheten av genen som bestämmer bildningen av IL-2. Hos patienter med diabetes mellitus reduceras nivån av IL-2, vilket gav skäl att anta den här skyddsrollen hos cytokinet vid utvecklingen av den autoimmuna processen. De fullständiga namnena ligger på den korta armen av kromosom 6 i MHC-b-regionen. Dessutom är det fullständiga namnlocuset oupplösligt kopplat till gener som kodar för HLA-klass 2. Bland patienter som är identiska i HLA DR3 / 4 hittades en ökad frekvens av TNF-a2-allelen. UIFN-genen - några av dess alleler är associerade med typ 1-diabetes i de japanska och finska populationerna. Deras komplexa effekt på mottagligheten av typ 1 diabetes mellitus studeras.

Markörer av diabetes

MINISTERI FÖR DEN RUSSISKA FEDERATIONEN: "Släng mätaren och testremsorna bort. Inga mer Metformin, Diabeton, Siofor, Glukofage och Januvia! Behandla det med detta. "

Diabetes mellitus är en farlig sjukdom som kan uppstå i latent form. Hittills skiljer forskare 6 steg i utvecklingen av diabetes. Emellertid betraktas genetisk predisposition för utvecklingen av denna sjukdom som en kombination av gener. Den mest informativa anses vara markörer för diabetes mellitus HLA.

Alla markörer av diabetes av den första typen är uppdelade i flera grupper:

1. Immunologiska - ICA, GAD och IAA.
2. Genetisk - DR4, HLA, DQ och DR3. 3. Metabolisk - A1.

När man studerar genetiska markörer har forskare märkt att det är de som påverkar sjukdomens mildare och långsammare kliniska kurs.

Värdet av markörer av typ 1-diabetes

Enligt forskare anses den mest tillförlitliga som en samtidig studie omedelbart flera markörer i blodet. Så till exempel 3 markörer - 95%, 2 - 44%, men 1 - endast 20%.

Bestämningen av antikroppar mot dekarboxylas, insulin i perifert blod och komponenterna i Langerhans-p-celler är mycket viktigt för att bestämma predispositionen för utvecklingen av typ I-diabetes. En nyligen internationell studie bekräftade behovet av detta test för att diagnostisera hela processen.

Vilka markörer är mer effektiva?

Apotek vill återigen betala in på diabetiker. Det finns ett förnuftigt modernt europeiskt drog, men de håller tyst på det. Det är.

Profilen av autoantikroppar beror primärt på kön och ålder. Så exempelvis förekommer IA -2 A och ICA oftast inte hos vuxna, men hos barn. Men GADA finns i de flesta fall hos kvinnor. Sålunda beror mottagligheten för utseendet av enskilda typer av autoantikroppar på generna av HLA-systemet. Detta förklaras av det faktum att IA -2 A, ICA och IAA är vanligast hos personer med HLA-DR 4, men GADA hos personer med HLA-DR 3. I det här fallet visar praktiken att flera typer av autoantikroppar är närvarande i unga patienter. GADA, tvärtom, finns hos vuxna. Som du kan se tillåter definitionen av GADA detekteringen av de flesta fall av autoimmunitet om den används som enda markör i befolkningen.

Insulinbehandling och markörer

Många patienter som inte har diagnostiserats med typ 1-diabetes av en läkare behöver särskild insulinbehandling. Varje markör, IA -2 A, ICA eller GADA, tjänar som en prognostisk faktor för att starta insulinbehandling. I de flesta fall händer detta från sjukdomstillfället och i tre år.

Samtidigt anses autoantikroppar mot GAD 65 det mest specifika i fråga om insulinbehandling (99,4%).

Jag led av diabetes i 31 år. Nu frisk. Men dessa kapslar är otillgängliga för vanliga människor, apotek vill inte sälja dem, det är inte lönsamt för dem.

Feedback och kommentarer

Det finns inga recensioner eller kommentarer ännu! Snälla uttrycka din åsikt eller ange något och lägg till!

Tidig diagnos av diabetes är mycket viktigt.

Typ 1 diabetes mellitus - sjukdomen är ganska allvarlig och tidig diagnos av denna sjukdom gör det möjligt att påbörja behandling i tid, vilket ökar risken för överlevnad och minskar risken för tidig utveckling av komplikationer som kan leda till patientens död.

Vilken är grunden för tidig diagnos av diabetes?

Som ett resultat bryts insulinproducerande celler (beta-celler) i bukspottkörteln och slutar producera den. De blockerar också verkan av ett antal enzymer.

Genom att veta detta kan vi anta att nivån av autoantikroppar kan höjas långt före det när den kliniska bilden av sjukdomen börjar dyka upp.

De viktigaste symptomen eller indikatormarkörerna för diabetes mellitus typ 1.

Antikroppar mot korrekta pankreatiska celler (ICA) är viktiga markörer för sjukdomen. Studier har visat att barn utan ICA nästan aldrig lider av typ 1-diabetes, till skillnad från barn med ICA i blodet.

Risken att bli sjuk med ICA är 70%, utan ICA i blodet -15% under de kommande 10 åren. Innan symtomen på diabetes uppträder kan vi redan varna att ett barn har stor sannolikhet att utveckla sjukdomen. Dessa människor utgör en högriskgrupp. Även om ett barn med ICA vid tidpunkten för undersökningen inte har diabetes i blodet, kommer förr eller senare i de flesta fall sjukdomen fortfarande att manifesteras.

I stadium av före diabetes eller i närvaro av kliniska manifestationer av sjukdomen förekommer antikroppar mot insulin i cirka 35% av fallen. De kan också öka när människor börjar få insulininjektioner.

Den tredje viktiga markören är antikroppar mot GAD (glutaminsyradekarboxylas). De indikerar den autoimmuna mekanismen för förstöring av beta-cellerna i pankreatiska öarna av largengans som är ansvariga för insulinproduktion. Antikroppar mot GAD kan detekteras hos en patient 5-8 år innan de första kliniska symptomen uppträder. Hos personer utan diabetes mellitus med högt titer av antikroppar mot GAD är risken för diabetes 9-10% (och enligt vissa data - upp till 45%).

Detektering av 2-3 markörer gör det möjligt att, baserat på analysen av dessa symtom, identifiera riskgruppen för typ 1-diabetes och i kontroversiella fall för att särskilja typ 1-diabetes från typ 2.

Studier och diagnostik för markörer av diabetes mellitus typ 1 utförs hos personer i riskzonen 1 gång på 6-12 månader.

Patienter som nödvändigtvis utförde diagnosen diabetes.

Riskgruppen för typ 1-diabetes innefattar:

- barn och ungdomar vars familjer har föräldrar eller släktingar som är sjuk eller har denna sjukdom, eftersom denna sjukdom huvudsakligen är genetiskt bestämd.

- barn och ungdomar som har stor risk för förstörelse av pankreas beta-celler som ett resultat av tidigare skador och infektioner.

Om diagnosen avslöjade tecken på sjukdom, faller först och främst ansvaret för barnets hälsa på sina föräldrars axlar.

Vad ska man göra?

- Det är nödvändigt att undvika virussjukdomar som direkt eller indirekt (genom immunsystemet) förstör beta-cellerna i bukspottkörteln och påskyndar utvecklingen av sjukdomen. Dessa inkluderar röda hundar, fåror, herpes simplexvirus, influensavirus, mässling.

- Mödrar behöver amma lite längre till 1-1,5 år. Mors mjölk skyddar barnet från autoimmuna sjukdomar. Konstgjorda blandningar innehåller ko mjölkprotein, vilket kan provocera utvecklingen av autoimmun patologi, inklusive typ 1-diabetes.

- Följ de grundläggande principerna för hälsosam kost. Att utesluta från dietprodukterna med konstgjorda tillsatser och konserveringsmedel, föredrar naturliga produkter.

- För att öka kroppens motståndskraft mot stressfaktorer, att engagera sig i härdning.

Var frisk och ta hand om dig själv och dina nära och kära!

Genetiska och autoimmuna markörer av diabetes

R O S S I S A C F I D E S T I A

Hälsoministeriet Trans-Baikal-regionen

Folkhälsoinstitut

LOKAL KLINISK HOSPITAL

Kokhanskogo st., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015 stad

Chief Physician of KKB ______________________

Genetiska och autoimmuna markörer av diabetes

Chef för KDL Ph.D.

Risk för att utveckla diabetes

Förekomsten av en genetisk predisposition till utvecklingen av typ 1 diabetes mellitus (DM) är känd. I de flesta fall är det associerat med ett humant leukocytantigen (human leukocytantigen, HLA) på den korta armen av kromosom 6. I Sverige är den individuella risken att utveckla typ 1-diabetes i genomsnitt 0,4% vid 15 års ålder, vilket ökar till 0, 7% hos män och 0,6% hos kvinnor under 35 år. Men hos släktingar till patienter med typ 1-diabetes i första graden av relation ökar risken 8 gånger. Hos barn är risken att utveckla typ 1-diabetes i genomsnitt 3-6%. Graden av risk beror på om andra närstående är bärare av dessa HLA-haplotyper. I första graders släktingar som är helt identiska i HLA-typ är risken för sjukdomen den högsta (16%). Med en av dessa haplotyper är risken för sjukdomen 9%. Om barn inte är identiska i HLA är risken för sjukdomen densamma som hos allmänheten. Sjukdomsåldern är också mycket viktig för att bestämma risken för sjukdomen hos nära släktingar, eftersom sjukdomsuppkomsten upp till 5 år är den relativa risken 11,7% och 2,3% vid sjukdomens början vid 10-14 årsåldern. Endast förklaringen av de listade generna förklarar emellertid inte alla fall av typ 1 DM, eftersom en sådan genotyp är mycket vanlig hos allmänheten. Externa faktorer bidrar också till utvecklingen av typ 1-diabetes. Dessa inkluderar: virusinfektion under perioden av prenatal utveckling, kostmönster i barnsädnen (speciellt konsumtionen av ko mjölkproteiner), tidig viktökning, en betydande mammas ålder vid födseln, födelsepaketet. Risken för diabetes typ 1 ökar med 25% med en ökning av moderns ålder för varje efterföljande fem år, den största i det första barnet och reduceras med 15% vid varje nästa barns födelse. Höft, röda hundar, cytomegalovirus och speciellt Coxsackie-virus anses vara initierande typ 1-diabetesfaktorer. Detta överensstämmer med den säsongsmässiga förekomsten av typ 1-diabetes, som är den minsta under sommarmånaderna. Otillräckligt intag av D-vitamin under vintermånaderna ökar också risken för att utveckla typ 1-diabetes.
Utvecklingen av typ 2-diabetes är i hög grad beroende av händelserna i de tidiga perioderna av livet. Ökad insulintolerans hos moderen under graviditeten är förknippad med snabb tillväxt i barndomen och en ökad risk att utveckla typ 2-diabetes i senare liv. Fysisk träning minskar risken för typ 2-diabetes. Typen av arv och de gener som är ansvariga för utvecklingen av typ 2-diabetes är inte kända. Närvaron av typ 2-diabetes bland släktingar ökar dock risken att utveckla sjukdomen. Dessutom är friska släktingar av den första graden av släktskap hos en patient med typ 2-diabetes som regel utmärkad av insulinresistens. Hos patienter med typ 2-diabetes som har släktingar till patienter med typ 1-diabetes minskar p-cellfunktionen och frekvensen av 1 alleler som är karakteristisk för typ 1-diabetes är lägre jämfört med andra patienter med typ 2-diabetes, vilket indikerar på en koppling av typ 1 och 2 sd.

Klinisk klassificering delar huvudsakligen typ 1 och typ 2 diabetes. Typ 1-diabetes är indelad i 2 underklasser: autoimmun typ 1 A och idiopatisk typ 1B. Typ 2-diabetes inkluderar alla fall som sträcker sig från tydligt insulinresistens med relativ insulinutsöndringsinsufficiens till en uttalad insulinsekretionsfel och insulinresistens. Dessutom finns det många andra former av sjukdomen: Vuxen diabetes hos ungdomar (MODY) med kända mutationer, olika typer av sekundär diabetes som medieras av pankreatit, cystisk fibros eller hemokromatos. I början av sjukdomen före 15 års ålder är diagnosen typ 1-diabetes i de flesta fall uppenbar. Det är svårare om sjukdomen börjar i en äldre ålder när de kliniska symptomen inte är så uttalade. Vissa patienter har tecken på typ 2-diabetes och funktionen av β-celler är mer bevarad än hos typ 1-diabetes. Patienter behöver inte omedelbar administrering av insulin, men de har antikroppar. Denna typ av diabetes klassificeras ofta som latent vuxen autoimmun diabetes (LADA). Ännu svårare är att bland vuxna är förekomsten av typ 1-diabetes utan autoimmuna markörer högre än hos barn. Detta bekräftas av samma frekvens av närvaron av autoantikroppar hos patienter med typ 1-diabetes med och utan ketoacidos.

Förekomsten av autoimmun diabetes.

De allra flesta patienter lider av typ 2-diabetes (cirka 85-90%). Om alla patienter med autoimmuna markörer klassificeras som en subtyp av diabetes typ 1, kommer förekomsten av typ 1-diabetes dock att öka avsevärt, eftersom autoantikroppar återfinns i

10% av patienterna med en klinisk diagnos av typ 2-diabetes och ett större antal unga patienter. Enligt en studie som utfördes av författarna i ett av Sveriges distrikt var av 1037 patienter i alla åldrar med ny diagnostiserad diabetes närvarande hos 159 personer, men endast 55% av fallen hade en klinisk diagnos av typ 1-diabetes. Hos unga patienter (15-34 år gamla) är autoantikroppar ofta närvarande. Hos 47% av patienterna med typ 2-diabetes och 59% av patienterna med oklassificerad diabetes detekteras minst en typ av antikropp: antikroppar mot isletceller (ICA), antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas (GADA) eller antikroppar mot islet antigen-2 (IA -2 A). Huruvida den latenta autoimmuna diabetes hos vuxna med typ 1-diabetes med en lång initialfas eller om den är genetiskt annorlunda från typ 1-diabetes är inte klar. Äldre patienter med autoantikroppar mot isceller ökade innehållet i C-reaktivt protein och fibrinogen med minskad albuminhalt, vilket är ett tecken på den cytokinberoende akuta fasen av det inflammatoriska svaret.

Särskilda markörer av β-celler av autoimmun diabetes
Antikroppar mot islceller (ICA) var de första specifika p-cellmarkörerna som upptäcktes 1974. De bestäms av immunofluorescens med en human bukspottkörtel hos den första blodgruppen som ett antigen. Känsligheten för bestämningen beror på specificiteten hos en viss körtel och metoden är svår att standardisera. Det har visat sig att reaktiviteten hos antikroppar mot isceller i viss utsträckning består av antikroppens aktivitet mot det specifika antigenet 65-kDa glutaminsyradekarboxylas (GAD 65) och antikroppar mot antigenet av öar-2 (IA-2A). Vissa patienter med höga antikroppar mot islceller har emellertid inte antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas och antikroppar mot antigenet av öar-2.
1983 beskrivs den andra markören för diabetes insulin autoantikroppar (LAA). De detekteras med radioimmunoassay med kallt insulin. Nackdelen med metoden är att den kan användas för att analysera endast prov som samlats in under den första veckan från insulinbehandlingstiden, eftersom antikroppar mot exogent insulin annars kommer att störa bestämningen.
En annan markör, antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas (GADA) identifierades 1990. Dessa antikroppar detekteras genom radioimmunosorbentanalys med rekombinant human GAD 65 som ett antigen. I de flesta fall är metoden mycket känslig och specifik.
Den sista arten av p-cellspecifika markörer beskrivna, antikroppar mot islet antigen-2 (IA -2 A), är antikroppar mot tyrosinfosfatas. Antikroppar mot antigenen av öarna-2 analyseras också med radioimmunutfällning med rekombinant IA-2 som ett antigen. Hos unga patienter har metoden hög känslighet och specificitet.
I den allmänna befolkningen är det prognostiska värdet av specifika markörer av β-celler för typ 1-diabetes låg (cirka 7%). I släktingar till den första graden av släktskap är det predictive värdet av var och en av markörerna cirka 40% och en ökning av antalet detekterade autoantikroppar ökar risken för att utveckla typ 1-diabetes. Förekomsten av två typer av autoantikroppar ökar risken för att utveckla typ 1-diabetes hos släktingar i den första graden av släktskap i 7 år upp till 55%. I 10% av alla barn är minst en av typerna av specifika autoantikroppar mot p-celler närvarande och 30% av dem detekteras två eller flera typer av autoantikroppar.

Andra självantigener SD

Ett antal andra antigener, till exempel sialoglykolid, insulinreceptor, GLUT 2, karboxipeptidas H, värmekokprotein 65 och SOX 13 (transkriptionsfaktor) associerad med utvecklingen av typ 1-diabetes, även i mindre utsträckning än specifika markörer av β-celler. Transglutaminasantikroppar, vilket är ett antigen för celiaki, är vanligare hos patienter med typ 1-diabetes än hos allmänheten (8% respektive 1%). Celiac sjukdom är också vanligare bland patienter med typ 1-diabetes (5,7%) jämfört med friska patienter (0,25%). Hos patienter med typ 1-diabetes är de också oftare än i kontroller (2% eller mindre). autoantikroppar mot thyroglobulin (6%), sköldkörtelperoxidas (8%) och antikroppar mot H +, K + - ATPas i magen (10%).

Vilka är de bästa markörerna för autoimmun diabetes?
Hos patienter med diabetes beror autoantikroppsprofilen på ålder och kön. Isletcellantikroppar och antikroppar mot islet antigen 2 är vanligare hos barn än hos vuxna. Antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas upptäcks vanligare hos kvinnor, och deras nivå är högre jämfört med män. Uppenbarligen bestämmer predispositionen för bildandet av enskilda typer av autoantikroppar olika gener av HLA-systemet, eftersom antikroppar mot isceller, autoantikroppar mot insulin och antikroppar mot antigenet av öar 2 är vanligast hos patienter med HLA-DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302) och antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas hos patienter med genotyper HLA-DR3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201). Samtidigt finns flera typer av autoantikroppar närvarande hos yngre patienter, medan närvaron av en typ av autoantikroppar är mer karakteristisk för patienter med latent autoimmun diabetes hos vuxna. Den högsta förekomsten av antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas observeras bland vuxna patienter med typ 1-diabetes (65% och högre) men är också hög bland patienter med typ 2-diabetes. Bestämningen av antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas gör det således möjligt att identifiera de flesta fall av autoimmunitet, om den används som den enda markören i den vuxna populationen.

Insulinbehandling vid autoimmun diabetes

Vanligtvis har de flesta patienter som inte diagnostiserats med diabetes typ 1, men positiva för autoimmuna markörer, behov av insulinbehandling efter några år. Var och en av markörerna, antikroppar mot isceller, antikroppar mot islet antigen 2, antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas, är en prognostisk faktor för insulinbehandlingens början de närmaste 3 åren från sjukdomstillfället (> 70%). I fallet med närvaron av antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas, ökar denna sannolikhet till 92%. Autoantikroppar mot den COOH-terminala regionen av GAD 65 har störst specificitet med avseende på prognosen för insulinbehandling (99,4%). Frågan om behovet av insulinbehandling hos patienter med latent autoimmun diabetes hos vuxna omedelbart efter detektering är fortfarande öppen. För närvarande finns det endast begränsade data om säkerheten hos β-celler i början av insulinbehandling hos LADA-patienter.

C-peptid som ett mått på p-cellfunktionen

Insulin syntetiseras som proinsulin i endoplasmatisk retikulum av p-celler. I granulerna klyvs peptiden in i en C-peptid (en bindande peptid bestående av 31 aminosyror) och fritt insulin (51 aminosyror). Hos friska personer orsakar en ökning av blodsockernivån utsöndringen av samma mängd C-peptid och insulin. I cirkulationen är insulinnivåerna låga eftersom insulin absorberas snabbt och ungefär hälften av sin mängd går direkt till leveromvandlingscirkulationen. Halveringstiden för insulin i cirkulation är cirka 30 minuter innan det utsöndras i urinen. Baserat på detta är C-peptid den mest föredragna markören för endogen insulinproduktion. Dessutom påverkar introduktionen av exogent insulin inte bestämningen av C-peptiden.

Funktionen av β-celler hos friska människor och patienter med diabetes

Hos friska personer är insulinutsöndring bifasisk. Den första fasen av insulinsekretion börjar omedelbart efter intag av glukos eller mat och når sin topp i 2-3 minuter. Den andra fasen av insulinsvaret börjar ungefär 2 minuter efter starten av stimuleringen men kan inte detekteras tills den första fasen av svaret är reducerad. Denna andra del av insulinreaktionen varar ca 1 timme eller så länge stimulansen varar. Den dominerande egenskapen hos typ 2 DM är förlusten av den första fasen av insulinsekretion och kränkningen av den andra fasen av utsöndring. En annan karakteristisk egenskap av typ 2-diabetes är perifer insulinresistens. Så länge det är möjligt att kompensera insulinresistensen genom att öka insulinproduktionen, upprätthålls normal glukostolerans. När kompensationsförmågan är utarmad, utvecklas nedsatt glukostolerans eller typ 2-diabetes.
Hos patienter med typ 1-diabetes observerar kliniska manifestationer av sjukdomen leukocytinfiltrering runt öarna, den så kallade insuliten och förstörelsen av β-celler av varierande grad vilket indikerar behovet av införande av exogent insulin.
En studie visade att LADA-patienter hade en liknande grad av insulinresistens, men en mer uttalad överträdelse av det maximala insulinsvaret mot arginin än hos patienter med typ 2-diabetes. Baserat på detta föreslogs att LADA kännetecknas av en defekt i insulinutsöndring och ökad motståndskraft mot den.
Hos friska människor är koncentrationen av C-peptid på en tom mage låg och ökar till olika värden då blodsockernivån ökar. Därför används standardiserad fastande C-peptid ofta för att detektera nivån av basalinsulinutsöndring. Denna indikator är dock inte särskilt lämplig för användning hos patienter utanför kliniken, vilket leder till en aktiv livsstil. Detta föranledde författarna att ta reda på om det finns skillnader i nivåerna av C-peptid i en tom mage och i prover som tagits slumpmässigt hela dagen hos patienter med och utan autoimmuna markörer. Det visade sig att hos patienter med autoimmuna markörer varierade C-peptidnivåerna på en tom mage och under dagen något. Samtidigt svarade p-celler hos patienter utan autoimmuna markörer genom ökad insulinutsöndring till matintag. Analys av den karakteristiska kurvan visade att koncentrationen av C-peptid i prover som tagits under dagen (ej fastande), lika med 0,30 nmol / l, är separationspunkten, vilket möjliggör identifiering av autoimmun diabetes. Prediktivt värde för testet för detektering av autoimmun diabetes med avseende på C-peptidnivå upp till 0,30 nmol / l är 94% och känsligheten hos testet på karaktäristiska kurvan är 65%.

Prognostiska faktorer för förändringar i funktionen av β-celler efter diagnos

I början av utvecklingen av autoimmun diabetes hos barn jämfört med vuxna patienter är massan av β-celler lägre och en kraftig minskning av C-peptidnivå observeras. Sådana parametrar som ålder, kön, glykerade hemoglobinnivå, HLA-typ och autoantikroppar användes för att övervaka minskningen av p-cellfunktionen, och försök gjordes för att beskriva denna process med matematiska formler. Efter insulinbehandlingstiden upplever många patienter eftergift, men efter ett år försämras de flesta av β-cellernas funktion ytterligare. Hos vuxna patienter är höga antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas samt låga eller medelhöga nivåer av C-peptid vid sjukdomsuppkomsten riskfaktorer för fallet av koncentrationen av C-peptid till låga värden (100 miljoner).
Att bestämma nivån av C-peptid under dagen möjliggör en differentiell diagnos av autoimmun och icke-autoimmun diabetes. Autoimmun diabetes karakteriseras av en låg nivå av C-peptid (Registrera dig för nyhetsbrevet:

Genetisk predisposition till typ 2-diabetes. Basprofil. Studien av polymorfismer i generna: KCNJll (K23E, C> T), PPARG (PPAR gamma, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)

Minst 3 timmar efter sista måltiden. Du kan dricka vatten utan gas.

Studien av polymorfier i generna:

• KCNJll (ATP-beroende kaliumkanal, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (PPAR gamma transkriptionsfaktor, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (transkriptionsfaktor 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (transkriptionsfaktor 7, IVS4, G> T), rs12255372

Typ 2-diabetes förekommer i 85-90% av alla typer av diabetes, vanligtvis utvecklas hos personer över 40 år. I etiologin av denna sjukdom har arvelig predisposition en signifikant roll, medan de allra flesta människor med denna typ av sjukdom har en övervikt.

För närvarande är mer än 20 olika gener kända, polymorfier av vilka kan predisponera riskfaktorer för utvecklingen av denna sjukdom. Uppgifterna om de flesta av dessa alternativ bekräftas dock inte alltid i olika studier och strider ofta mot varandra. I denna panel studerar vi polymorfier som är associerade med uppkomsten av typ 2 diabetes mellitus, definierad på stora prover av olika populationer.

Identifiering av genetiska markörer med risk för diabetes mellitus typ 2 gör det möjligt att bättre förstå den huvudsakliga patologiska mekanismen för utvecklingen av denna sjukdom och följaktligen välja den optimala terapin för sjukdomen samt använda de data som erhållits för förebyggande av typ 2-diabetes hos friska människor.

Riskfaktorer för att utveckla typ 2-diabetes:

• fetma och låg fysisk aktivitet
• patologi av kolhydratmetabolism, dyslipidemi;
• ärftlig predisposition till typ 2 diabetes mellitus;
• sjukdomar i bukspottkörteln på grund av exponering för medfödda eller förvärvade faktorer (hemokromatos, cellulär fibros, aseptisk inflammation, infektion, trauma, cancer, resektion);
• användning av orala preventivmedel, glukokortikoider och andra hormoner;
• graviditet;
• arteriell hypertoni, ateroskleros.

Studien gör det möjligt att bedöma risken för hyperglykemi, typ 2 diabetes mellitus och förebygga sjukdomen genom lämpliga förebyggande åtgärder.

Bestämning av nukleotidsekvensen hos motsvarande genetiska loci utförs genom metoden för pyrosequensering med användning av reagenser och utrustning av Qiagen (Tyskland).

• högt prognostiskt värde av upptäckta riskfaktorer;
• noggrannhet av genotypbestämning;
• analys av närvaron av mutationer är tillräckligt för att spendera 1 gång i mitt liv.

Indikationer för studien:

• Burdened familjehistoria av typ 2-diabetes;
• i närvaro av hyperglykemi i det förflutna;
• hyperglykemi på tom mage
• hyperglykemi under graviditeten (graviditetsdiabetes);
• fetma;
• Patienten hör till ras och etniska grupper med en hög förekomst av diabetes.

Insulinberoende diabetes mellitus

Insulinberoende diabetes mellitus (IDDM) är en autoimmun sjukdom som utvecklas med en ärftlig predisposition mot den under verkan av provokerande miljöfaktorer (virusinfektion, cytotoxiska ämnen?).

Riskfaktorerna för att utveckla en sjukdom ökar med följande riskfaktorer för IDDM:

* ärftlighet belastad med diabetes

* autoimmuna sjukdomar, främst endokrin (autoimmun sköldkörtel, kronisk insufficiens i binjurskortet);

virusinfektioner som orsakar inflammation av öar av langerhans (insulit) och skada (? -celler).

Genetiska faktorer och markörer

För närvarande bevisas den genetiska faktorns roll som orsaken till diabetes mellitus äntligen. Detta är den viktigaste etiologiska faktorn för diabetes.

IDDM anses vara en polygen sjukdom, baserat på minst 2 mutanta diabetiska gener på kromosom 6. De är associerade med HLA-systemet (D-locus), som bestämmer individens, genetiskt bestämda respons av organismen och -celler till olika antigener.

Hypotesen för polygenärvetet av IDDM antyder att i IDDM finns två mutantgener (eller två grupper av gener) som vid recessiva medel ärver en mottaglighet för autoimmun skada på den isolerande apparaten eller en ökad känslighet av C-celler till virala antigener eller försvagad antiviral immunitet.

Genetisk predisposition till IDDM är associerad med vissa gener i HLA-systemet, vilka anses markörer för denna predisposition.

Under de senaste åren har tanken bildats att, förutom HLA-systemgener (kromosom 6), också genen som kodar insulinsyntesen (kromosom 11) också deltar i arvet av IDDM. gen kodande immunoglobulin tung kedjesyntes (kromosom 14); genen som är ansvarig för syntesen av T-cellreceptorns kedja (kromosom 7), etc.

Hos individer med genetisk predisposition till IDDM ändrades responsen på miljöfaktorer. De har försvagad antiviral immunitet och är extremt mottagliga för cytotoxisk skada på p-celler med virus och kemiska medel.

Viral infektion

Viral infektion kan vara en faktor som framkallar utvecklingen av IDDM. Den vanligaste förekomsten av en IDDM-klinik föregås av följande virusinfektioner: rubella (rubellaviruset har tropism för bukspottkropparna, ackumuleras och kan replikera i dem); Coxsackie B-virus, hepatit B-virus (kan replikera i den isolerande apparaten); epidemisk äggpump (1-2 år efter epidemic-epidemin ökar förekomsten av IDDM hos barn dramatiskt); infektiös mononukleos; cytomegalovirus; influensavirus och andra. Rollen av virusinfektion vid utveckling av IDDM bekräftas av sjukdomsgraden av sjuklighet (ofta nyligen diagnostiserade fall av IDDM hos barn uppträder under hösten och vintermånaderna, med en förekomst i oktober och januari). detektion av höga titrar av antikroppar mot virus i blodet hos patienter med IDDM; detektion med användning av immunofluorescerande metoder för studier av viruspartiklar i öarna av Langerhans hos personer som dog av IDDM. Rollen av virusinfektion i utvecklingen av IDDM bekräftas i försöksstudier. MI Balabolkin (1994) indikerar att en virusinfektion hos individer med genetisk predisposition till IDDM är involverad i utvecklingen av sjukdomen enligt följande:

* orsakar akut skada på p-cellerna (Coxsackie-viruset)

* leder till virusets persistens (medfödd cytomegalovirusinfektion, rubella) med utvecklingen av autoimmuna reaktioner i ölvävnaden.

I patogenetiska termer är det tre typer av IDDM: virusinducerad, autoimmun, blandad autoimmuno-virusinducerad.

Det första steget är en genetisk predisposition på grund av närvaron av vissa antigener i HLA-systemet, liksom generna 11 och 10 kromosomer.

Det andra steget är initiering av autoimmuna processer i ß-cellerna i öarna under påverkan av pankreatotropa virus, cytotoxiska substanser och andra okända faktorer. Det viktigaste ögonblicket i detta skede är uttrycket av? -Celler av HLA-DR-antigener och glutamatdekarboxylas, i samband med vilket de blir autoantigener, vilket leder till utvecklingen av ett autoimmunt svar hos kroppen.

Den tredje etappen är scenen för aktiva immunologiska processer med bildandet av antikroppar mot β-celler, insulin, utvecklingen av autoimmun insulit.

Den fjärde etappen är en progressiv minskning av insulinutsöndringen, stimulerad av glukos (fas 1 av insulinutsöndring).

Femte etappen - kliniskt öppen diabetes (manifestation av diabetes mellitus). Detta stadium utvecklas när förstörelsen och döden av 85-90% av β-celler uppträder. Enligt Wallenstein (1988) bestämmer detta fortfarande den återstående insulinsekretionen, och antikroppar påverkar inte det.

I många patienter, efter det att insulinbehandling har utförts, är sjukdomen i eftergift ("diabetisk smekmånad"). Dens längd och svårighetsgrad beror på graden av skador på p-cellerna, deras förmåga att regenerera och nivån på kvarvarande insulinutsöndring, liksom svårighetsgraden och frekvensen av associerade virusinfektioner.

Det sjätte steget är den fullständiga förstöringen av p-celler, den fullständiga frånvaron av insulin och C-peptidsekretion. De kliniska tecknen på diabetes mellitus återupptas och insulinbehandling blir nödvändig igen.

Genetiska markörer av diabetes

För närvarande är IM ledande i strukturen av dödsorsaker världen över [1]. Förutom den globala betydelsen av CVD i allmänhet, särskilt MI, finns det en annan allvarlig civilisationssjukdom - typ 2-diabetes. I Ryska federationen per den 31 december 2016 finns det 4 miljoner patienter med typ 2-diabetes enligt uppgifterna i det federala diabetesregisteret i Ryska federationen, enligt data från Internationella Diabetesförbundet, når denna indikator i Ryska federationen 8,5 miljoner patienter. Bland dödsorsakerna hos patienter med typ 2-diabetes är CVD, inklusive MI [2; 3]. På grund av att typ 2-diabetes och CHD betraktas som kommenssjukdomar antas det att det finns gemensamma gener som är ansvariga för utvecklingen av dessa patologier. Resultaten av GWAS om associering av vissa SNP med sjukdomar, inklusive typ 2 diabetes och MI, föreslår rollen av motsvarande gener i patogenesen av dessa sjukdomar. Därför utgör de grunden för den andra etappen av forskningen för att bestämma det totala bidraget och betydelsen av varje kandidatgen i patogenesen av dessa sjukdomar [4-6].

Syfte: Att analysera moderna data om vetenskaplig forskning som ägnas åt sökandet efter genetiska markörer av risken att utveckla MI, CHD hos patienter med typ 2-diabetes [7; 8].

Oxidativ stress är en obalans i prooxidant-antioxidantsystemet med ett skifte mot prooxidanter. Reaktiva syreradikaler (ROS), som i första hand hänföras till pro-oxidanter, i ett misslyckande av endogen antioxidantsystem (AOS), ha en skadlig effekt på det vaskulära endotelet genom att påskynda nedbrytningen av endotelial kväveoxid (NO), aktiverad prokoagulant blodsystemet också har en skadlig effekt på kardiomyocyter, vilket bidrar till myocardens arytmogena aktivitet. Så blir det tydligt att oxidativ stress spelar en viktig roll i patogenesen av myokardinfarkt, sena komplikationer av diabetes, främst kärlsjuka. Följaktligen är studier som ägnas åt studien av gener som kodar för AOS-enzymer ganska relevanta och mångfacetterade, ofta motsägelsefulla [9-11]. En av de gener som representerar det största värdet i denna fråga är SOD3-genen. Denna gen ligger i stället för kromosom 4 (4q21), kodar för bildandet av extracellulärt superoxiddismutas (EC-SOD), vilket är en av de viktigaste extracellulära antioxidantenzymema, i blodkärl associerade med ytan av endotelceller och den extracellulära matrisen. Den mest studerade genen polymorfism SOD3 rs699473, som ligger i den andra exonen i genen och resulterar i substitution av arginin mot glycin vid position 213 av polypeptidkedjan (Arg213Gly). Detta faktum beror inte på försämrad enzymaktivitet utan att reducera SOD3-bindning till cellytan. Ett antal studier har visat att bärarna av Arg213Gly-polymorfismen hos SOD3-genen är 1,5 gånger större sannolikhet för att utveckla kranskärlssjukdom än i kontrollgruppen [12]. Och i DIABHYCAR-studien utvärderade författarna föreningen av SOD3-genen med hjärtinfarkt och mortalitet (kardiovaskulär och allmän) hos patienter med typ 2-diabetes. I studien registrerades 3137 deltagare i typ 2-diabetes, varaktigheten för observationen var 5 år. Forskarna har studerat de sex single nucleotide polymorphisms i locus SOD3 har vi visat att T-allelen av rs2284659 är omvänt korrelerad med utvecklingen av hjärtinfarkt, och alla mortalitet. I denna studie associerades T-allel rs2284659 från SOD3-promotorn med ett mer gynnsamt kardiovaskulärt utfall hos patienter med typ 2-diabetes [13]. I en studie utförd i Storbritannien, utvärderade association SNP rs4880 SOD2 genen CHD risk i patienter med typ 2-diabetes, författarna visat en associering, men bara i kvinnor som lider av typ 2-diabetes [14].

I ett av arbetena genomfördes en analys av associeringen av TXNRD2-genpolymorfismen med utvecklingen av MI på grund av typ 2-diabetes. TXNRD2 är en gen som kodar för mitokondrialt tioredoxinreduktas 2, som ingår i kroppens antioxidantsystem. Författarna analyserade 972 patienter med typ 2-diabetes, varav 811 personer hade sådana comorbiditeter som CHD, och 161 patienter har tidigare diagnostiserats med MI. Observationens varaktighet var 10 år. Tre SNPs rs1548357, rs4485648 och rs5748469 av TXNRD2-genen studerades. Det drogs slutsatsen att rs 1548357 polymorfismen hos TXNRD2-genen är associerad med utvecklingen av MI mot bakgrunden av typ 2-diabetes [15].

Många genetiska studier ägnas åt lipidmetabolism, eftersom det är en av de ledande mekanismerna vid bildandet av CVD. En av studierna, som genomfördes i 27 institutioner i Brasilien, omfattade 386 patienter med typ 2-diabetes och MI. Syftet med studien var att studera föreningen av polymorfier av lipidmetabolismgener, vilket kan indikera risken för att utveckla MI hos patienter med typ 2-diabetes. Följaktligen testades målen för följande genetiska markörer: APO A1 (A / G-75 och C / T +83) och APO C3 (C / G 3'UTR) icke-kodande sekvenser, CETP (Taq IB), LPL (D9N ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) och 2 LCAT-varianter Arg (147) och Tyr (171). Den huvudsakliga slutsatsen i detta arbete är att D9N (rs1801177) i stor utsträckning är förknippad med utvecklingen av MI (eller = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). Anledningen är att D9N polymorfism associerad med ökade triglyceridnivåer (TP), lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL), låga lipoproteiner med hög densitet (HDL) [16] lipoproteiner. I en annan studie, författarna visat en associering 192del2 IGF1 genen polymorfism, som tar del i den indirekta vaskulära ateroskleros på grund av initiering av den inflammatoriska responsen, eftersom den är ansvarig för adhesionen av leukocyter till det vaskulära endotelet, med en högre förekomst av Ml vid typ 2-diabetes. Det är värt att notera en annan gen som spelar en viktig roll i lipidmetabolism, detta är lipoproteinlipas E (APO E) -genen. Denna gen ligger på kromosom 19q13.2, består av 299 aminosyror, det finns tre av dess alleler (isoformer), det är: epsilon2 (e2), epsilon3 (e3) och epsilon4 (e4). Skillnaderna mellan de tre allelerna ligger i placeringen av arginin och cystein (112 och 158) i kedjan av aminosyror. Sålunda har APO E-genen tre isoformer APOE-ε2 (cys112 och cys158), APOE-ε3 (cys112 och arg158) och APOE-ε4 (arg112 och arg158), vilka definieras av två SNP rs7412 och rs429358 och sex genotyper: ε2 / e2, e2 / e3, e2 / e4, e3 / e3, e3 / e4 och e4 / e4. En nyligen metaanalyser dedicerad lipidmetabolism, utvärderade association APO E-genen polymorfism (epsilon2, epsilon3, epsilon4) med risk för kranskärlssjukdom hos patienter med typ 2 diabetes. Författarna har visat associering av APOE ε4 (ε3 / ε3 och ε4 / ε3; ε4 / ε3 och ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 och ε4 / ε3; ε4 allel och allelen ε3) med en ökad risk för CHD hos patienter med typ 2-diabetes, medan för associeringen E2 denna association inte bekräftades. I en studie som utfördes i Ryska federationen utvärderade författarna genen APO E: s roll hos patienter med MI (med ST-segmenthöjd) utan att fokusera på närvaro / frånvaro av sådana comorbiditeter som typ 2-diabetes. Som ett resultat bekräftade forskarna associeringen av APO E-genen, nämligen dess ε4-allel (arg112 och arg158) med en ogynnsam kurs och prognos för MI. Således kan vi dra slutsatsen att D9N-polymorfismen hos LPL-genen, 192del2-polymorfismen hos IGFl-genen, APOE-e4 kan vara användbara markörer av risken att utveckla MIG och CHD vid typ 2-diabetes [17-19].

Det har länge varit känt att det finns former av diabetes mellitus, i vilken patogenes av vilka genetiska defekter i p-cellfunktionen är avgörande. Ett slående exempel är MODY-diabetes, av vilka det för närvarande finns mer än 13 former. MODY3 är en av de vanligaste formerna av MODY-diabetes, i vilken patogenesen ligger mutationer i genen av kärnfaktor hepatocyterna 1A (HNF1A). Och den vanligaste mutationen i HNF1A-genen i den ryska befolkningen, vilket medför utvecklingen av MODY3, är p.p291fs, vilken E.A. Sichko med medförfattare. Utländska kollegor närmade sig rollen av HNF1A-genen å andra sidan. De studerade föreningen av HNF1A-genpolymorfismen med utvecklingen av MI, AH, dyslipidemi och typ 2-diabetes. Och de fick intressanta resultat som indikerar att HNF1a är en vanlig mottagbarhetsgen för både högt blodtryck och dyslipidemi, liksom diabetes mellitus och typ 2. Detta bekräftar den stora rollen i denna gen i patogenesen av dessa sjukdomar och kräver ytterligare studier [20; 21].

Ett antal nyligen genomförda studier har ägnats åt involvering av miRNA i utvecklingen av typ 2-diabetes och CVD. Detta beror på det faktum att miRNA är grunden till många patofysiologiska processer för utveckling av dessa patologier. MicroRNA är en separat klass av RNA-molekyler som spelar en avgörande roll i posttranskriptionsreglering av uttrycket 30% av alla humana gener. Dessutom bestäms miRNA i olika biologiska vätskor i människokroppen, vilket gör det svårt att diagnostisera och förutsäga resultat. Aktivt genomförd forskning som syftar till studier av miRNA hos individer med typ 2-diabetes och CVD [22]. I en studie, har författarna identifierat nio siRNA: siRNA-1, siRNA-21 siRNA-26a, m siRNA-27 siRNA-33a, miRNA-33b, miRNA-133a, siRNA-133b, miRNA-208 i 42 patienter med typ 2 typ, uppdelad i 2 grupper beroende på närvaron eller frånvaron av diagnostiserad kranskärlssjukdom. Samtidigt erhölls statistiskt signifikanta skillnader mellan de två grupperna enligt uttrycket av miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. I gruppen patienter med CHD ökade uttrycket av miRNA-21 och siRNA-27a, och i gruppen patienter utan CHD reducerades expression av miRNA-26a. Resultaten av denna studie är det första skedet av detektering av specifika miRNA som är involverade i utvecklingen av kardiovaskulära komplikationer vid typ 2-diabetes [23-25].

Polymorfismen hos TCF7L2-genen förtjänar särskild uppmärksamhet. Denna gen spelar en nyckelroll vid bildandet av β-cell dysfunktion och följaktligen utvecklingen av typ 2-diabetes, som har påvisats i många populationer i Amerika, Europa, Asien och Ryssland. Detta förklaras av det faktum att TCF7L2-genen kodar för en nukleär receptor för β-katenin, vilken är en aktivator av Wnt-signaleringsvägen. Denna signalvägen spelar en viktig roll i normal utveckling, uppdelning och differentiering av många celler, inklusive p-celler i bukspottkörteln. Dessutom utvärderade forskare föreningen av rs7903146-polymorfismen hos TCF7L2-genen och rs10811661 av CDKN2A / B-genen, som också deltar i patogenesen av typ 2-diabetes, hos patienter med typ 2-diabetes och MI. Med avseende på polymorfism rs10811661 CDKN2A / B-genen uppgifter är motstridiga, på den kinesiska befolkningen, har forskare visat en sammanslutning av denna polymorfism hos patienter med typ 2-diabetes och kranskärlssjukdom, men ett antal andra studier genomförts i Finland, Italien och Ryssland, har detta förhållande inte bekräftats [26- 28]. I samband med rs7903146-polymorfismen hos TCF7L2-genen i en studie som genomfördes i Ryssland bekräftades associeringen av denna polymorfism med MIG och typ 2-diabetes hos kvinnor [29; 30]. UCP2 är ett mitokondrialt okouplingprotein, det vill säga proteinet som delar oxidativ fosforylering och ATP-syntes och tillhör MACP-gruppen (mitokondriella proteiner - anjonbärare). Denna gen ligger på kromosom 11q13. Ett antal studier har visat sin roll i utvecklingen av diabetes mellitus, fetma och arteriell hypertension. En studie sätta ännu svårare uppgift och utvärderas överlevnaden av patienter med typ 2-diabetes efter hjärtinfarkt genom att uppskatta G-866A (rs659366) polymorfism UCP2 genen. Det rapporterades att patienter med AA-genotypen UCP2-866-genen hade lägre överlevnadshastigheter än patienter med GG / GA-genotyper [31-33].

Drygt ett dussin studier har fokuserat på adiponektingenens (ADIPOQ) roll i patogenesen av typ 2-diabetes och CVD. Adiponektin är ett hormon som endast produceras av adipocyter, är inblandat i lipidernas och glukos metabolism, har anti-atogena och antiinflammatoriska effekter. De mest studerade och tillämpliga i detta sammanhang är de två SNP: erna av denna genus2241766 (T / G polymorfism) och rs1501299 (G / T polymorfism). I en av dessa studier var syftet med författarna att demonstrera rollen av två SNPs (+ 45T> G och +276 G> T) vid utvecklingen av kranskärlssjukdom hos patienter med typ 2-diabetes. Vid slutet av studien visade författarna att polymorfismen +276 G> T (rs1501299) är en riskfaktor för utveckling av hjärt-kärlsjukdom hos patienter med typ 2-diabetes. Trots att i en annan studie som genomfördes i Europa flera år tidigare, bevisade författarna inte detta förhållande. I två studier utförda i Iran visade författarna en relation mellan rs2241766 och rs1501299 ADIPOQ med ökad risk för kranskärlssjukdom hos patienter med typ 2-diabetes. Dessutom genomfördes en meta-analys, inklusive tolv publicerade studier, 3996 patienter med typ 2-diabetes och 8876 personer som kontrollgrupp. Författarna noterade att SNP rs1501299 tvärtom minskar risken för kranskärlssjukdom hos patienter med typ 2-diabetes och SNP rs2241766 ökar sannolikheten för att utveckla kranskärlssjukdom i den kaukasiska befolkningen. Författarna hävdar emellertid att alla data som analyseras i denna metaanalys är ganska motsägelsefulla och tvetydiga och bekräftar att nya studier behövs för att bedöma rollen hos de två betraktade SNP: erna av adiponektingenen vid utvecklingen av makrovaskulära komplikationer av typ 2-diabetes. Även kollegor från Förenta staterna genomförde en studie för att studera förhållandet mellan adiponektinreceptor 1-polymorfism (ADIPOR1) och risken att utveckla hjärt-kärlsjukdom hos patienter med typ 2-diabetes och som ett resultat visade att ADIPOR1 är en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom hos denna patientgrupp [34-36].

Några av de senaste studierna som förtjänar uppmärksamhet ägnas åt genen GLUL. Denna gen ligger på kromosom 1q25, kodar för glutaminsyntetas, som är ansvarig för bildandet av glutamin från ammoniak och glutaminsyra. Glutamin utför många funktioner i människokroppen, inklusive inhibering av apoptos, cellproliferation, insulinsekretion av celler i bukspottskörtelöarna. Två studier utförda i Storbritannien och Italien bekräftade associeringen av SNUL rs10911021 av GLUL-genen med risken att utveckla IHD vid typ 2-diabetes [37; 38].

Författarna till en studie som genomfördes i Sibirien satte ett mål att identifiera genetiska markörer som kommer att bidra till att utvärdera effektiviteten av behandlingen med Metformin hos patienter med typ 2-diabetes. Men efter avslutad observation kunde forskarna dra slutsatsen att närvaron av C / C-genotypen av den rs11212617 polymorfa markören för ATM-genen associerades med en hög förekomst av CHD och MI [39]. I en studie i Sydasien bedömde författarna rollen som mannosbindande lectin (MBL), som spelar en viktig roll vid aktiveringen av komplimentsystemet, som en markör för vaskulära komplikationer hos patienter med typ 2-diabetes. Studien omfattade 168 patienter, varaktigheten av uppföljningen var 7,5 år. Bevisat att O / O genotypen av MBL är associerad med CVD. Denna studie bekräftar MBL: s roll vid utvecklingen av vaskulära komplikationer vid typ 2-diabetes och kräver större observationer i olika populationer [40].

Vissa studier fokuserade på studien av D-vitamin i samband med typ 2-diabetes och ischemisk hjärtsjukdom. Exempelvis bedömdes effekten av rs7968585 av vitamin D-receptorpolymorfism (VDR) på typ 2-diabetes, MI, cancer och total mortalitet i en studie som utfördes i Norge. Författarna visade en association av rs7968585 med utvecklingen av typ 2-diabetes, och även, eventuellt med utvecklingen av MI. Detta arbete visar att det är värt att genomföra nya studier i denna riktning, för att ange hur mycket SNP bidrar till att förutse risken för kardiovaskulära komplikationer hos patienter med typ 2-diabetes [41]. Ett antal arbeten ägnas åt rollen av olika interleukiner i patogenesen av typ 2-diabetes och CVD. Det bör noteras två studier på relationen rs187238 polymorfism (G (-137) C) av IL-18-genen och rs1800795 polymorfismen (G (-174) C) hos IL-6-genen med risken att utveckla CVD hos patienter med typ 2-diabetes. Båda de studerade interleukinerna, IL-6 och IL-12 är bland de främsta proinflammatoriska cytokiner som spelar en avgörande roll vid inflammatoriska processer. Som ett resultat av detta visades interrelationen mellan polymorfismen hos IL-6-genen (rs1800795) och IL-18 (rs187238) med stor risk att utveckla CVD hos patienter med typ 2-diabetes [42; 43]. Sammanfattningsvis är det nödvändigt att notera ett arbete som för närvarande utförs i Italien. Denna studie omfattade 5000 patienter med typ 2-diabetes, observationens varaktighet är 5 år. Mål: Att hitta nya genetiska markörer av mortalitet och större kärlhändelser hos patienter med typ 2-diabetes. Utan tvekan kommer de erhållna resultaten att vara av stor betydelse i denna riktning [44].

Slutsats: Denna litteraturöversikt visar hur relevant ämnet för föreningen av genetiska markörer för typ 2-diabetes och MI är över hela världen, och de erhållna uppgifterna är motsägelsefulla, kräver bekräftelse eller omkastning, vilket endast kan erhållas genom ny forskning, och detta är ett globalt värde. När allt kommer omkring kommer de mer bekräftade föreningarna av genetiska markörer av sjukdomar att vara, desto mer informativ blir bedömningen av det individuella humana genomet, vilket kommer att bidra till att bestämma den individuella genetiska risken, förhindra utvecklingen av sjukdomar och kan bli grunden för att skapa nya droger.