dapagliflozin
- Förebyggande
LÄKEMEDEL FÖR RECEPTIVA FESTIVALER LÄSES EN PATIENT ENDAST AV EN LÄKARE. DENNA INSTRUKTION ENDAST FÖR MEDICINSKA ARBETARE.
Beskrivning av det aktiva ämnet Dapagliflozin / Dapagliflozinum.
Formel: C21H25ClO6, kemiskt namn: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-klor-3- (4-etoxibensyl) fenyl] -6- (hydroximetyl) tetrahydro-2H-pyran-3,4, 5-triol.
Farmakologisk grupp: metabolisk / hypoglykemisk syntetisk och andra medel.
Farmakologisk aktivitet: hypoglykemisk.
Farmakologiska egenskaper
Dapagliflozin är en potent selektiv reversibel inhibitor (inhiberingskonstant är 0,55 nM) av den andra typen av natrium-glukos-cotransporter. Natrium-glukos-samtransport andra typ uttrycks selektivt i njurarna och detekteras inte i mer än 70 andra kroppsvävnader (inklusive skelettmuskel, lever, adipös vävnad, urinblåsa, bröst, hjärna). Natriumglukos-cotransporter av den andra typen är huvudbäraren som är involverad i processen med glukosåterupptagning i njurtubarna. Reabsorption av glukos i renal tubulär hos patienter med typ 2-diabetes fortsätter trots hyperglykemi. Dapagliflozin, som hämmar njuröverföringen av glukos, minskar dess reabsorption i njurröret, vilket leder till eliminering av glukos genom njurarna. Som en följd av detta minskar nivån av fastande glukos och efter att ha ätit och glykosylerat hemoglobin hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Den glukosurala effekten (glukosutskiljning i urinen) noteras redan efter att ha tagit den första dosen av dapagliflozin, fortsätter under de närmaste 24 timmarna och fortsätter under hela behandlingen. Mängden glukos som utsöndras av njurarna på grund av denna mekanism beror på glomerulär filtreringshastighet och glukoskoncentration i blodet. Dapagliflozin stör inte den normala bildningen av endogen glukos som svar på hypoglykemi. Effekten av dapagliflozin beror inte på insulinkänslighet och dess utsöndring. I kliniska studier av dapagliflozin har förbättring av beta-cellfunktionen observerats. Hämning av natriumglukoskotransport av dapagliflozin åtföljs av svaga diuretika och transienta natriuretiska effekter. Utsöndringen av glukos genom njurarna, som orsakas av dapagliflozin, åtföljs av förlust av kalorier och viktminskning. Dapagliflozin påverkar inte andra glukostransportörer som överför glukos till perifera vävnader och är mer än 1400 gånger mer selektiva för natriumglukos-cotransporter av den andra typen än den första typen av natriumglukostransportör, som är huvudtransportören i tarmarna och ansvarar för glukosabsorption.
När dapagliflozin togs av patienter med typ 2-diabetes och friska frivilliga personer ökade den mängd glukos som utsöndrats av njurarna. När man tar läkemedlet i en dos på 10 mg per dag i 12 veckor av patienter med typ 2 diabetes mellitus per dag utsöndrades njurarna ungefär 70 g glukos (vilket motsvarar 280 kcal per dag). Hos patienter med typ 2 diabetes mellitus som har tagit dapagliflozin under en längre tid (upp till 2 år) i en dos av 10 mg per dag upprätthölls glukosekretion under hela behandlingen.
Vid användning av dapagliflozin leder utsöndring av glukos genom njurarna också till en ökning av urinvolymen och osmotisk diurese. Ökningen i urinvolymen hos patienter med typ 2-diabetes som tog dapagliflozin i en dos av 10 mg per dag upprätthölls i 12 veckor och var ungefär 375 ml per dag. En ökning av urinvolymen åtföljdes av en övergående och en liten ökning av njurutskiljningen av natrium, vilket inte ledde till en förändring i plasma-natriumnivån.
Vid intagning absorberas dapagliflozin fullständigt och snabbt i mag-tarmkanalen. Dapagliflozin kan tas både under och utanför måltiden. Maximal koncentration av dapagliflozin i serum uppnås vanligen inom 2 timmar efter intag på en tom mage. Värdena för maximal koncentration och arean under koncentrations-tidskurvan ökar i proportion till dosen av dapagliflozin. När 10 mg av läkemedlet ingåtts är den absoluta biotillgängligheten av dapagliflozin 78%. Äta hade en måttlig effekt på farmakokinetiken för dapagliflozin hos friska frivilliga. Mat med en fettrik diet, jämfört med mottagning fasta i reducerad dapagliflozin maximal koncentration av 50%, ökar tiden för att uppnå maximal serumkoncentration av ca 1 timme, men hade ingen effekt på area under kurvan för koncentration - tid. Dessa förändringar är inte kliniskt signifikanta. Dapagliflozin binder till plasmaproteiner med ca 91%; denna indikator förändrades inte hos patienter med olika sjukdomar, till exempel med nedsatt lever- eller njurefunktion. Dapagliflozin är en C-kopplad glukosid, vars aglykon är kopplad till glukos med en kol-kolbindning, vilket säkerställer stabiliteten mot glukosidaser. Dapagliflozin metaboliseras för att bilda en mest inaktiv metabolit, dapagliflozin-3-0-glukuronid. Dapagliflozin-3-0-glukuronid bildas med deltagande av enzymet uridindifosfat-glukuronosyltransferas 1A9, vilket förekommer i njurar och lever och cytokrom-CYP-isoenzymer är mindre inblandade i metabolismen. Intag av 50 mg dapagliflozin, märkt med radioaktivt kol, 61% av dosen metaboliseras i dapagliflozin-3-O-glukuronid, som står för 42% av den totala serum radioaktivitet. Oförändrad dapagliflozin står för 39% av den totala serumradioaktiviteten. De återstående metaboliterna överstiger inte separat 5% av den totala serumradioaktiviteten. Dapagliflozin-3-O-glukuronid och andra metaboliter har ingen farmakologisk verkan. Efter en engångsdos av dapagliflozin oralt i en dos av 10 mg var den genomsnittliga halveringstiden från plasma hos friska frivilliga 12,9 timmar. Dapagliflozin och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen av njurarna, mindre än 2% utsöndras oförändrat. Vid administrering med 50 mg dapagliflozin märkt med radioaktivt kol detekterades 96% av radioaktiviteten: i urinen - 75% i avföringen - 21%. Omkring 15% av radioaktiviteten, som upptäcktes i avföringen, var oförändrad dapagliflozin.
Patienter med leversvikt lätt eller måttligt genomsnittliga maximala koncentrationen och arean under kurvan för koncentration - tid dapagliflozin var respektive 12% och 36% högre i jämförelse med friska frivilliga. Dessa skillnader är inte kliniskt signifikanta, därför är det i händelse av nedsatt leverfunktion inte nödvändigt med dapagliflozin i mild och måttlig svårighetsgrad av dosjustering. Hos patienter med allvarlig leversvikt (klass C Child-Pugh) medelvärdena för den maximala koncentrationen och området under kurvan för koncentration - tid dapagliflozin var respektive 40% och 67% högre i jämförelse med friska frivilliga.
I jämvikt var den systemiska exponeringen av dapagliflozin hos patienter med typ 2 diabetes mellitus och mildt, måttligt eller svårt njursvikt, vilket bestämdes av yogexolklarationen, 32%, 60% respektive 87% högre än hos patienter med typ 2-diabetes och normal njurefunktion. Nivån av glukos, som utsöndras av njurarna under den dag då dapagliflozin tas i jämvikt, berodde på njurarnas funktionella tillstånd. Hos patienter med typ 2 diabetes mellitus och normal njurfunktion, och med mild, måttlig och svår njurinsufficiens, erhölls 85, 52, 18, 11 g glukos per dag. Det är inte känt om hemodialys påverkar exponeringen av dapagliflozin. Det fanns inga skillnader i bindningen av dapagliflozin till plasmaproteiner hos friska frivilliga personer och hos patienter med njurinsufficiens med varierande svårighetsgrad.
En kliniskt signifikant ökning av exponeringen av dapagliflozin hos patienter under 70 år (med beaktande av andra faktorer än ålder) observerades inte. Men vi kan förvänta oss en ökning av exponeringen av dapagliflozin på grund av en minskning av njurfunktionen, som är förknippad med ålder. Exponeringsdata hos patienter över 70 år är otillräckliga.
Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i systemisk exponering för dapagliflozin bland representanter för kaukasiska, mongoloid- och negroidrace.
Hos kvinnor i jämvikt är medelvärdet för området under koncentrationskurvan - dapagliflozin tid 22% högre än hos män.
Med ökad kroppsvikt noteras lägre exponeringsvärden för dapagliflozin. Därför kan det finnas en liten ökning av exponeringen av dapagliflozin hos patienter med låg kroppsmassa, och hos patienter med ökad kroppsmassa minskar läkemedlets exponering. Men dessa skillnader är inte kliniskt signifikanta.
vittnesbörd
Typ 2-diabetes förutom motion och diet för att förbättra glykemisk kontroll som monoterapi. Börja kombinerad behandling med metformin, med lämpligheten av denna behandling; tillsatser till behandling med metformin, sulfonylureaderivat (inklusive i kombination med metformin), dipeptidylpeptidas 4-hämmare (inklusive i kombination med metformin), tiazolidindion, insulin (inklusive i kombination med en eller två hypoglykemiska orala preparat) i avsaknad av adekvat glykemisk kontroll på detta behandling.
Metoden för applicering av dapagliflozin och dos
Dapagliflozin tas oralt, oberoende av måltiden. Doseringen av läkemedlet är individuellt inställd. Den rekommenderade dosen av läkemedlet är 10 mg en gång om dagen.
Med mild eller måttlig kränkningar av leverns funktionella tillstånd är det inte nödvändigt att justera dosen av dapagliflozin. För svår nedsatt leverfunktion är den rekommenderade startdosen 5 mg; Dosen kan ökas till 10 mg med god tolerans.
Effekten av dapagliflozin beror på njurens funktion. Vid mild renal dysfunktion behöver man inte justera dosen av läkemedlet. Med måttligt nedsatt njurfunktion reduceras effektiviteten av behandlingen och för allvarliga störningar är det troligtvis frånvarande. Dapagliflozin är kontraindicerat till patienter med måttlig till svår njurinsufficiens (kreatininclearance mindre än 60 ml / min eller glomerulär filtreringshastighet mindre än 60 ml / min / 1,73 m2) eller med njurinsufficiens i slutstadiet. Bland patienter med måttlig njursvikt som fick dapagliflozin ökade koncentrationen av fosfor, kreatinin, paratyroidhormon och arteriell hypotension.
För att minska risken för hypoglykemi när du delar dapagliflozin med insulinpreparat eller läkemedel som ökar insulinsekretionen (till exempel sulfonylureendivat) kan det vara nödvändigt att minska dosen av insulinmedicin eller läkemedel som ökar insulinsekretionen.
Det rekommenderas att övervaka njurefunktionen: innan behandling med dapagliflozin och minst en gång per år därefter, före användning av samtidig mediciner som kan minska njurfunktionen, och periodiskt därefter, i strid med njurarnas funktionella tillstånd, nära måttlig svårighetsgrad, minst 2 till 4 gånger om året.
Dapagliflozin ökar diuresen, vilket åtföljs av en liten minskning av blodtrycket. Hos patienter med mycket hög glukoskoncentration i blodet kan den diuretiska effekten vara mer uttalad.
Försiktighet måste vidtas hos patienter för vilka dapagliflozininducerad reduktion av blodtrycket kan utgöra en risk, till exempel hos patienter med historisk arteriell hypotension, en historia av hjärt-kärlsjukdom, hos patienter som får blodtryckssänkande behandling eller hos äldre patienter.
Vid användning av dapagliflozin rekommenderas noggrann övervakning av tillståndet av blodvolymen och elektrolytnivån (till exempel blodtrycksmätning, fysisk undersökning, laboratorietester, inklusive hematokrit) mot bakgrund av associerade tillstånd som kan leda till en minskning av blodvolymen i blodet. Med en minskning av blodvolymen i blodet är det nödvändigt att tillfälligt sluta att ta dapagliflozin innan korrigering av detta tillstånd.
Enligt djurstudier visade dapagliflozin inga mutagena eller cancerframkallande egenskaper. Vid bedömning av fall av tumörutveckling hos olika organsystem var den relativa risken för dapagliflozin över 1 för vissa tumörer (bröst, prostata, blåsan) och under 1 för andra (till exempel lymfsystem, blod, urinvägar, äggstockar), generellt utan att öka risken för att utveckla tumörer associerade med dapagliflozin. Ökad eller minskad risk var inte statistiskt signifikant för något organsystem. Med tanke på bristen på information om tumörutveckling i prekliniska studier, såväl som den korta latenta perioden mellan den första exponeringen av dapagliflozin och tumördiagnosen bedöms orsakssambandet som osannolikt. Eftersom den numeriska obalansen hos tumörer i blåsan, bröstet, prostata körteln kräver särskild uppmärksamhet, kommer studien av denna fråga att fortsätta inom ramen för efterregistreringsstudier.
Vid behandling av pyelonefrit eller urosepsi är det nödvändigt att överväga möjligheten att tillfälligt avbryta behandlingen med dapagliflozin eftersom utsöndring av glukos från njurarna kan åtföljas av ökad risk att utveckla urinvägsinfektioner.
Äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion eller / och användning av antihypertensiva läkemedel som kan agera på njurfunktion (till exempel angiotensin II typ 1-receptorantagonister, angiotensinomvandlande enzymhämmare).
I gruppen patienter över 65 utvecklade de flesta patienterna som fick dapagliflozin biverkningar som är förknippade med nedsatt njurfunktion eller njursvikt jämfört med placebo. Den vanligaste biverkningen som är förknippad med nedsatt njurfunktion var en ökning av plasmakreatinin, de flesta fallen var reversibla och övergående.
Hos äldre patienter kan risken för cirkulerande blodvolymminskning vara högre, och hos äldre patienter är diuretika mer troliga. Bland patienter över 65 års ålder hade de flesta patienterna som fick dapagliflozin biverkningar som var förknippade med en minskning av blodvolymen i blodet. Erfarenhet av användningen av läkemedlet hos patienter över 75 år är begränsad. Det är kontraindicerat att börja behandling med dapagliflozin i denna patientpopulation.
Erfarenheten av att använda dapagliflozin hos patienter med kronisk hjärtsvikt i I-II-funktionsklassen enligt klassificeringen av New York Heart Association är begränsad. I kliniska studier användes inte dapagliflozin hos patienter med kroniskt hjärtsvikt i III-IV-funktionsklassen enligt klassificeringen av New York Heart Association.
Vid användning av dapagliflozin observerades en ökning av hematokrit, därför behövs omsorg hos patienter med ökat hematokritvärde.
Hos patienter som tar dapagliflozin kommer resultaten av uringlukosprovningen att vara positiva på grund av läkemedlets verkningsmekanism.
Studier av effekten av dapagliflozin på förmågan att köra maskiner och fordon utfördes inte.
Kontra
Överkänslighet, diabetisk ketoacidos, typ 1 diabetes mellitus, njurinsufficiens i slutstadiet, måttligt till svårt allvarligt njursvikt (glomerulär filtreringshastighet mindre än 60 ml / min / 1,73 m2), kombinerad användning av slingediuretika, minskad blodvolym i blodet (till exempel, akuta sjukdomar (såsom gastrointestinala sjukdomar)), graviditet, amningstid, ålder under 18 år (säkerhet och effekt inte fastställd), äldre patienter 75 år och äldre e (för att starta behandling), ärftlig laktosintolerans, laktasbrist, glukos-galaktosintolerans.
Begränsningar av användningen av
Svår leverinsufficiens, risk för cirkulerande minskning av blodvolymen, urinvägsinfektion, ökad hematokrit, kroniskt hjärtsvikt, äldre patienter.
Använd under graviditet och amning
Användning av dapagliflozin är kontraindicerat under graviditet och under amning. Användningen av dapagliflozin under graviditeten har inte studerats. Vid diagnos av graviditet ska behandlingen med dapagliflozin avbrytas. Det är inte känt om dapagliflozin och / eller dess metaboliter i bröstmjölk utsöndras, risken för barnet kan inte uteslutas.
Biverkningar av Dapagliflozin
Urinvägar: vulvovaginit, balanit, infektion i urinvägarna, vulvovaginal svampinfektion, vaginal infektion, vulvovaginal candidiasis, genitala svampinfektioner, genital candidiasis, candidal balanit, infektion i penis, bakteriell vaginit, vulvit, abscess, vid adenodenalit, vulvovaginal infektion, polyuri, nocturi, pollakiuri, ökad diurese.
Matsmältningssystemet: illamående, förstoppning, läkemedels hepatit, autoimmun hepatit.
Laboratorie- och instrumentdata: dyslipidemi, ökad hematokrit, ökad koncentration av kreatinin i blodet, ökad koncentration av urea i blodet, hypoglykemi, ökad koncentration av parathyroidhormon.
Övrigt: Ökad svettning, ryggsmärta, minskning av blodvolymen i blodet, törst, yrsel, utslag, uttorkning, hypovolemi, hypotoni, allergiska reaktioner.
Interaktion dapagliflozina med andra ämnen
Studier om deltagande av friska frivilliga i regionen glimepirid, metformin, pioglitazon, sitagliptin.
I studier av interaktioner som involverade friska frivilliga som mestadels hade en enstaka dos av dapagliflozin, påverkade dapagliflozin inte farmakokinetiken för warfarin eller antikoaguleringseffekten, vilket bedömdes av internationellt normaliserat förhållande.
I studier av interaktioner som involverade friska frivilliga som mestadels hade en enstaka dos av dapagliflozin, påverkade dapagliflozin inte farmakokinetiken för digoxin.
Ingen kliniskt signifikant interaktion förväntas när dapagliflozin används med karbamazepin, fenytoin och fenobarbital.
När dapagliflozin och mefenaminsyra används tillsammans, ökade systemisk exponering för dapagliflozin med 55% men utan kliniskt signifikant effekt på den dagliga utsöndringen av glukos av njurarna.
När dapagliflozin och rifampicin användes tillsammans, minskade systemisk exponering för dapagliflozin med 22% men utan kliniskt signifikant effekt på den dagliga utsöndringen av glukos av njurarna.
I studier av interaktioner som involverade friska frivilliga som mestadels tog en singeldos av dapagliflozin, påverkade simvastatin inte farmakokinetiken för dapagliflozin. Användningen av en enstaka dos dapagliflozin 20 mg och simvastatin resulterade i en ökning av arean under koncentrationskurvan - tiden för simvastatin med 19% och simvastatinsyra med 31%.
Dapagliflozin kan förbättra den diuretiska effekten av ögon- och tiaziddiuretika och öka risken för arteriell hypotension och dehydrering.
Metabolism dapagliflozin genom främst ut på grund av glukuronidkonjugering, under inverkan av uridindifosfat-glukuronosyltransferas 1A9. In vitro-studier dapagliflozin inte hämmas isozymer av cytokrom P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, och inte framkalla isoenzymerna CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4. Därför förväntas dapagliflozin inte agera vid metabolisk clearance av samtidig läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer.
Mot bakgrund av användningen av insulin och droger som ökar insulinsekretionen kan hypoglykemi utvecklas. För att minska risken för hypoglykemi, medan dapagliflozin ges med insulinpreparat eller läkemedel som ökar insulinsekretionen, kan det vara nödvändigt att minska dosen av insulinmedicin eller läkemedel som ökar insulinsekretionen.
Effekterna av kost, rökning, alkoholhalt och växtberedningar på parametrarna för dapagliflozin farmakokinetik har inte studerats.
överdos
Dapagliflozin tolereras väl av friska frivilliga och är säkert när det tas en gång i doser upp till 500 mg (50 gånger den rekommenderade dosen). Glukos bestämdes i urinen efter att ha tagit läkemedlet (efter en dos på 500 mg i minst 5 dagar), medan det inte fanns några fall av elektrolytubalans, hypotoni, dehydrering och en kliniskt signifikant effekt på QTc-intervallet. Förekomsten av hypoglykemi liknade frekvensen med placebo. I kliniska studier hos friska frivilliga och patienter med typ 2-diabetes som tagit drogen en gång i doser upp till 100 mg (10 gånger den maximala rekommenderade dosen) i 14 dagar var frekvensen av hypoglykemi något högre än hos placebo och inte berodde på dosen. Förekomsten av biverkningar, inklusive arteriell hypotension och dehydrering, liknade frekvensen i placebogruppen, utan dosberoende, kliniskt signifikanta förändringar i laboratorieparametrar, inklusive biomarkörer för njurfunktion, plasmaelektrolytkoncentrationer.
Vid överdosering av dapagliflozin bör stödjande behandling utföras med hänsyn till patientens tillstånd. Utsöndring av dapagliflozin genom hemodialys har inte studerats.
Dapagliflozin (Dapagliflozin)
Innehållet
Ryskt namn
Latinskt namn på ämnet Dapagliflozin
Kemiskt namn
Brutto formel
Farmakologisk grupp av substans Dapagliflozin
Nosologisk klassificering (ICD-10)
CAS-kod
Karakteristiska ämnen Dapagliflozin
Hypoglykemiskt oralt medel är en hämmare av natriumberoende cotransporter glukos typ 2 (SGLT2).
farmakologi
Selektiv reversibel hämmare av typen 2 natrium-glukos-cotransporter (SGLT2) (inhibitionskonstant (Kjag) - 0,55 nmol). SGLT2 uttrycks selektivt i njurarna och finns inte i mer än 70 andra vävnader i kroppen (inklusive i levern, skelettmuskler, fettvävnad, bröstkörtlar, urinblåsa och hjärna). SGLT2 är huvudbäraren som är involverad i processen med glukosreabsorption i njurtubulerna. Reabsorptionen av glukos i renal tubulär hos patienter med diabetes mellitus typ 2 fortsätter trots hyperglykemi. Genom att hämma njuröverföringen av glukos minskar dapagliflozin dess reabsorption i renal tubulat, vilket leder till eliminering av glukos genom njurarna. Resultatet av dapagliflozin är en minskning av fasta och postprandiala glukoskoncentrationer, liksom en minskning av koncentrationen av glykosylerad Hb hos patienter med typ 2-diabetes.
Glukosutskiljning (glukosurisk effekt) observeras redan efter den första dosen, den kvarstår under de närmaste 24 timmarna och varar under varaktigheten av behandlingen. Mängden glukos som utsöndras av njurarna på grund av denna mekanism beror på koncentrationen av glukos i blodet och GFR. Dapagliflozin stör inte normal endogen glukosproduktion som svar på hypoglykemi. Effekten av dapagliflozin beror inte på insulinutsöndring och insulinkänslighet. I kliniska studier av dapagliflozin noterades en förbättring av beta-cellfunktionen (HOMA-test, bedömning av hemostasmodell).
Utsöndringen av glukos genom njurarna, orsakad av dapagliflozin, åtföljs av förlust av kalorier och viktminskning. Hämning av natriumglukostransport av dapagliflozin åtföljs av en svag diuretisk och transient natriuretisk effekt.
Dapagliflozin påverkar inte andra glukostransportörer som transporterar glukos till perifera vävnader och är mer än 1400 gånger mer selektiva för SGLT2 än SGLT1, den främsta transportören i tarmen, som är ansvarig för glukosabsorption.
Efter att dapagliflozin togs av friska frivilliga och patienter med typ 2-diabetes observerades en ökning av den mängd glukos som utsöndrats av njurarna. När man fick dapagliflozin i en dos av 10 mg / dag i 12 veckor, skedde cirka 70 g glukos per dag av njurarna (vilket motsvarar 280 kcal / dag). Hos patienter med typ 2-diabetes som fick dapagliflozin i en dos av 10 mg / dag under lång tid (upp till 2 år), behölls glukosekretion under hela behandlingsperioden.
Utsöndringen av glukos genom njurarna med dapagliflozin leder också till osmotisk diurese och en ökning av urinvolymen. Ökningen av urinvolymen hos patienter med typ 2-diabetes som fick dapagliflozin i en dos av 10 mg / dag upprätthölls i 12 veckor och var ungefär 375 ml / dag.
Ökningen i volymen i urinen åtföljdes av en liten och övergående ökning av natriumutskiljningen av njurarna, vilket inte ledde till en förändring av serumnatriumkoncentrationen. En planerad analys av resultaten av 13 placebokontrollerade studier visade en minskning av SBP med 3,7 mm Hg. Art. och pappa vid 1,8 mm Hg. Art. vid den 24: e behandlingen med dapagliflozin i en dos av 10 mg / dag, jämfört med en minskning av SBP och DAD med 0,5 mm Hg. Art. i placebogruppen. En liknande minskning av blodtrycket observerades under 104 veckors behandling.
Vid användning av dapagliflozin i en dos på 10 mg / dag hos patienter med typ 2-diabetes med otillräcklig glykemisk kontroll och arteriell hypertension, som tar emot angiotensin II-receptorblockerare, ACE-hämmare, inklusive i kombination med andra antihypertensiva läkemedel var en minskning av glycerad Hb med 3,1% och en minskning i SBP med 4,3 mm Hg. Art. efter 12 veckors behandling jämfört med placebo.
Absorption. Efter intag absorberas dapagliflozin snabbt och fullständigt i mag-tarmkanalen och kan tas både under och utanför måltiden. Cmax uppnås vanligtvis inom 2 timmar efter intag på en tom mage. C-värdenmax och AUC ökar i proportion till dosen av dapagliflozin. Den absoluta biotillgängligheten för dapagliflozin vid administrering oralt i en dos av 10 mg är 78%. Äta hade en måttlig effekt på farmakokinetiken för dapagliflozin hos friska frivilliga. Äta hög fetthalt minskat Cmax dapagliflozin 50%, förlängd Tmax i ca 1 h, men påverkar inte AUC jämfört med fastande. Dessa förändringar är inte kliniskt signifikanta.
Distribution. Dapagliflozin är ungefär 91% bunden till plasmaproteiner. Hos patienter med olika sjukdomar, såsom de med nedsatt njur- eller leverfunktion, ändrades inte denna indikator.
Metabolism. Dapagliflozin är en C-länkad glykosid vars aglykon är kopplad till glukos med en kol-kolbindning, vilket säkerställer stabiliteten mot glukosidaser. Genomsnittlig T1/2 hos friska frivilliga personer är det 12,9 timmar efter en enstaka dos dapagliflozin oralt i en dos av 10 mg. Dapagliflozin metaboliseras för att huvudsakligen bilda den inaktiva metaboliten dapagliflozin-3-0-glukuronid.
Efter intag av 50 mg 14 C-dapagliflozin metaboliseras 61% av den accepterade dosen till dapagliflozin-3-0-glukuronid, vilket svarar för 42% av den totala plasmanradioaktiviteten (enligt AUC 0-12). Oförändrad dapagliflozin står för 39% av den totala plasmanradioaktiviteten. Andelen av de andra metaboliterna överstiger inte 5% av den totala plasmanradioaktiviteten. Dapagliflozin-3-O-glukuronid och andra metaboliter har ingen farmakologisk effekt. Dapagliflozin-3-0-glukuronid bildas av enzymet uridindifosfat glukuronosyltransferas 1A9 (UGT1A9), som förekommer i lever och njurar, och cytokrom CYP isoenzymer är mindre involverade i ämnesomsättningen.
Uttag. Dapagliflozin och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen av njurarna och endast mindre än 2% utsöndras oförändrat. Efter att ha tagit 50 mg 14 C-dapagliflozin sågs 96% av radioaktiviteten - 75% i urinen och 21% i avföring. Cirka 15% av radioaktiviteten i avföring var oförändrad dapagliflozin.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt njurfunktion. I jämviktsläget (genomsnittlig AUC) var den systemiska exponeringen av dapagliflozin hos patienter med typ 2-diabetes och mildt, måttligt eller svårt njurinsufficiens (bestämt genom yokexol clearance) 32, 60 och 87% högre än hos patienter med diabetes mellitus 2 respektive normal njurfunktion. Mängden glukos som utsöndras av njurarna under dagen medan dapagliflozin togs i ett jämviktsläge berodde på njurfunktionstillståndet. Hos patienter med typ 2 diabetes mellitus och normal njurfunktion, och med mild, måttlig eller svår njurinsufficiens, avlägsnades 85, 52, 18 respektive 11 g glukos per dag. Det fanns inga skillnader i bindningen av dapagliflozin till plasmaproteiner hos friska frivilliga personer och hos patienter med njurinsufficiens med varierande svårighetsgrad. Det är inte känt om hemodialys påverkar exponeringen av dapagliflozin.
Leverdysfunktion. Hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens är medelvärdet av C-värdenmax och AUC för dapagliflozin var respektive 12 och 36% högre jämfört med friska frivilliga. Dessa skillnader är inte kliniskt signifikanta, så justering av dosen av dapagliflozin i mild och måttlig leverinsufficiens är inte nödvändig. Hos patienter med svår leverinsufficiens (klass C på Child-Pugh-skalan), har medelvärdena för Cmax och AUC för dapagliflozin var 40 respektive 67% högre jämfört med friska frivilliga.
Äldre ålder (> 65 år). Det var ingen kliniskt signifikant ökning av exponeringen hos patienter under 70 år (om inte andra faktorer än ålder beaktades). En ökning av exponeringen kan emellertid förväntas på grund av en minskning av njurfunktionen i samband med ålder. Data om exponering hos patienter över 70 år är otillräckliga.
Paul. Hos kvinnor är den genomsnittliga AUC i jämvikten 22% högre än hos män.
Race. Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i systemisk exponering bland representanter för kaukasoidoid, negroid och mongoloidraces.
Kroppsvikt Markerade lägre exponeringsvärden för ökad kroppsvikt. Därför kan det förekomma en liten ökning av exponeringen hos patienter med låg kroppsmassa, och hos patienter med ökad kroppsmassa kan en minskning av exponeringen av dapagliflozin observeras. Dessa skillnader är dock inte kliniskt signifikanta.
Användning av ämnet Dapagliflozin
Typ 2-diabetes förutom kost och motion för att förbättra glykemisk kontroll som:
- tillägg till terapi med metformin, sulfonylureaderivat (inklusive i kombination med metformin), tiazolidindioner, DPP-4-hämmare (inklusive i kombination med metformin), insulinpreparat (inklusive i kombination med en eller två hypoglykemiska läkemedel för oral administrering) i frånvaro av adekvat glykemisk kontroll;
- startar kombinationsbehandling med metformin med lämpligheten av denna behandling.
Kontra
Ökad individuell känslighet för dapagliflozin; typ 1 diabetes; diabetisk ketoacidos; måttligt till allvarligt njursvikt (GFR 2) eller njurinsufficiens i slutstadiet; graviditet och amning ålder upp till 18 år (säkerhet och effekt inte studerat); patienter som får slingediuretika (se "Interaktion"), eller med nedsatt BCC, till exempel på grund av akuta sjukdomar (t ex gastrointestinal); äldre patienter 75 år och äldre (för att starta behandlingen).
Begränsningar av användningen av
Svår leverinsufficiens urinvägsinfektion; risk för minskande BCC; kroniskt hjärtsvikt ökad hematokrit.
Använd under graviditet och amning
Kategori av åtgärder på fostret av FDA - C.
Dapagliflozin kontraindicerat under graviditet (användning under graviditet har inte studerats). Om graviditet diagnostiseras ska behandlingen med dapagliflozin avbrytas.
Det är inte känt om dapagliflozin och / eller dess inaktiva metaboliter i bröstmjölk. Risk för spädbarn / spädbarn kan inte uteslutas. Dapagliflozin kontraindicerat under amning.
Biverkningar av Dapagliflozin
Säkerhetsprofilöversikt
Den förplanerade analysen av sammanslagna data inkluderade resultaten av 12 placebokontrollerade studier där 1 193 patienter tog dapagliflozin i en dos av 10 mg och 1 393 patienter fick placebo.
Den totala förekomsten av biverkningar (korttidsterapi) hos patienter som tagit dapagliflozin i en dos av 10 mg liknade den i placebogruppen. Antalet biverkningar som ledde till att behandlingen avslutades var liten och balanserad mellan behandlingsgrupperna. De vanligaste biverkningarna som ledde till avskaffandet av dapagliflozinbehandling med en dos av 10 mg var en ökning av koncentrationen av kreatinin i blodet (0,4%), urinvägsinfektion (0,3%), illamående (0,2%), yrsel (0, 2%) och utslag (0,2%). Hos en patient som tog dapagliflozin diagnostiserades utvecklingen av en biverkningsdel på leverns sida med läkemedelsinducerad hepatit och / eller autoimmun hepatit.
Den vanligaste biverkningen var hypoglykemi, vars utveckling berodde på vilken typ av grundterapi som användes vid varje studie. Förekomsten av mild hypoglykemi var liknande i behandlingsgrupper, inklusive placebo.
Nedan redovisas biverkningarna i placebokontrollerade kliniska prövningar (korttidsbehandling i upp till 24 veckor, oavsett användning av ytterligare hypoglykemiska medel). Ingen av dem var dosberoende. Frekvensen av oönskade reaktioner presenteras i form av följande gradering: mycket ofta (≥1 / 10); ofta (≥1 / 100, 1,2, urinvägsinfektion 1, sällan - vulvovaginal klåda.
Metabolism och undernäring: Mycket ofta - hypoglykemi (när det används i kombination med ett sulfonylureendivat eller insulin) 1; sällan - minskning i BCC 1,4, törst.
Från matsmältningskanalen: sällan - förstoppning.
På hudens och subkutanvävnadens sida: sällan - överdriven svettning.
På den del av muskuloskeletala systemet och bindväv: ofta - ryggsmärta.
På njur- och urinvägarna: ofta - dysuri, polyuri 3; sällan - nocturia.
Laboratorie- och instrumentdata: dyslipidemi 5, ökad hematokrit 6; ökar koncentrationen av kreatinin i blodet, vilket ökar koncentrationen av urea i blodet.
1 Se relevanta underavsnitt nedan för mer information.
2 Vulvovaginit, balanit och liknande genitala infektioner inkluderar till exempel följande fördefinierade föredragna termer: vulvovaginal svampinfektion, vaginal infektion, balanit, svampinfektion i könsorganen, vulvovaginal candidiasis, vulvovaginit, candidal balanit, genital candidiasis, infektion i könsorganen, sexinfektion organ på män, penisinfektion, vulvit, bakteriell vaginit, vulvaabscess.
3 Polyuria innehåller föredragna termer: pollakiuri, polyuria och ökad diurese.
4 BCC-reduktion innefattar till exempel följande fördefinierade föredragna termer: dehydrering, hypovolemi, arteriell hypotension.
5 Den genomsnittliga förändringen av följande indikatorer i procent av basvärdena i dapagliflozin-gruppen på 10 mg respektive placebogruppen var: totalt Xc-1,4 jämfört med -0,4%, Xc-HDL-5,5 jämfört med 3,8% Xc-LDL - 2,7 jämfört med -1,9%, triglycerider -5,4 jämfört med -0,7%.
6 Den genomsnittliga förändringen av hematokrit från baslinjevärden var 2,15% i dapagliflozin 10 mg-gruppen jämfört med -0,4% i placebogruppen.
Beskrivning av individuella oönskade reaktioner
Hypoglykemi. Förekomsten av hypoglykemi berodde på vilken typ av grundterapi som användes i varje studie.
I studier av dapagliflozin som monoterapi, kombinationsbehandling med metformin i upp till 102 veckor var incidensen av mild hypoglykemi liknande (2) hos en större andel patienter som fick dapagliflozin, ökade koncentrationer av kreatinin, fosfor, PTH och hypotension observerades än hos patienter som fick placebo. Dapagliflozin är kontraindicerat hos patienter med måttlig till svår njurinsufficiens (Cl creatinin 2). Dapagliflozin studerades inte vid allvarligt njurinsufficiens (Cl creatinin 2) eller i njurarna i slutstadiet.
Det rekommenderas att övervaka njurefunktionen enligt följande:
- före initiering av dapagliflozinbehandling och därefter minst en gång om året (se "Biverkningar", "Farmakodynamik" och "Farmakokinetik").
- före starten av samtidig läkemedel, vilket kan minska njurfunktionens funktion och periodiskt efteråt;
- i strid med njurfunktionen, nära måttlig svårighetsgrad, minst 2-4 gånger om året. Med nedsatt njurfunktion under Cl-värdet av kreatinin 2, ska dapagliflozin stoppas.
Patienter med nedsatt leverfunktion
I kliniska studier har begränsad data erhållits om användning av dapagliflozin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dapagliflozinexponering ökar hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se "Begränsningar av användningen av" och "Farmakokinetik").
Patienter med risk för sänkning av BCC, utveckling av arteriell hypotension och / eller elektrolyt obalans
I enlighet med verkningsmekanismen ökar dapagliflozin diuresis, åtföljd av en liten minskning av blodtrycket (se "Farmakodynamik"). Den diuretiska effekten kan vara mer uttalad hos patienter med mycket höga blodglukoskoncentrationer.
Dapagliflozin är kontraindicerat hos patienter som använder loopbackdiuretika (se "Interaktion") eller med nedsatt BCC, till exempel på grund av akuta sjukdomar (t ex gastrointestinala sjukdomar).
Försiktighet bör utvisas hos patienter för vilka dapagliflozininducerad reduktion av blodtrycket kan utgöra en risk, till exempel hos patienter med hjärt-kärlsjukdomar i historien, arteriell hypotension i historien, behandling med blodtryckssymtom eller hos äldre patienter.
När man tar dapagliflozin rekommenderas noggrann övervakning av tillståndet för BCC och elektrolytkoncentrationer (till exempel fysisk undersökning, blodtrycksmätning, laboratorietester inklusive hematokrit) mot bakgrund av associerade tillstånd som kan leda till en minskning av BCC. Med en minskning av BCC rekommenderas det att tillfälligt sluta att ta dapagliflozin tills detta tillstånd har rättats (se "Biverkningar").
När efter användning av dapagliflozin, rapporterades ketoacidos, inkl. diabetisk ketoacidos hos patienter med diabetes mellitus typ 1 och 2, som tar dapagliflozin och andra SGLT2-hämmare, även om ett orsakssamband inte har fastställts. Dapagliflozin är inte indicerat för behandling av patienter med typ 1-diabetes.
Patienter med dapagliflozin med tecken och symtom som indikerar ketoacidos, inklusive illamående, kräkningar, buksmärtor, illamående och andfåddhet bör kontrolleras för ketoacidos, även om glukoskoncentrationen i blodet är under 14 mmol / l. Om ketoacidos misstänks, bör möjligheten att avbryta eller tillfälligt avbryta dapagliflozin övervägas och patienten ska undersökas omedelbart.
Faktorer som predisponerar utvecklingen av ketoacidos innefattar låg funktionell aktivitet av betaceller på grund av bristande dysfunktion (till exempel diabetes mellitus typ 1, pankreatit eller pankreatisk kirurgi i historien) insulin på grund av infektion, sjukdom eller operation och alkoholmissbruk. Dapagliflozin ska användas med försiktighet hos dessa patienter.
Urinvägsinfektioner.
Vid analys av de kombinerade uppgifterna om användning av dapagliflozin upp till 24 veckors urinvägsinfektion noterades oftare användningen av dapagliflozin i en dos av 10 mg jämfört med placebo (se "Biverkningar"). Utvecklingen av pyelonephritis noterades sällan, med en liknande frekvens i kontrollgruppen. Utsöndringen av glukos genom njurarna kan åtföljas av en ökad risk att utveckla urinvägsinfektioner. Vid behandling av pyelonefrit eller urosepsi bör därför möjligheten att tillfälligt avbryta behandlingen med dapagliflozin övervägas (se "Biverkningar").
Urosepsi och pyelonefrit. Med användning av dapagliflozin efter marknadsföring har allvarliga urinvägsinfektioner, inklusive urosepsi och pyelonefrit, rapporterats, vilket kräver sjukhusvistelse av patienter som tar dapagliflozin och andra SGLT2-hämmare. Terapi med SGLT2-hämmare ökar risken för att utveckla urinvägsinfektioner. Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på urinvägsinfektioner och om så är fallet, ska de omedelbart behandlas (se "Biverkningar").
Äldre patienter har större sannolikhet för nedsatt njurfunktion och / eller användning av antihypertensiva läkemedel som kan påverka njurfunktionen, såsom ACE-hämmare och typ II ARA. För äldre patienter gäller samma rekommendationer för nedsatt njurfunktion som för alla patientpopulationer. (se "Biverkningar" och "Farmakodynamik").
Hos gruppen patienter i ≥65 år utvecklade en större andel patienter som behandlades med dapagliflozin biverkningar i samband med nedsatt njurfunktion eller njursvikt jämfört med placebo. Den vanligaste biverkningen i samband med nedsatt njurfunktion var en ökning av serumkreatinin, de flesta fallen var övergående och reversibla (se "Biverkningar").
Hos äldre patienter kan risken att sänka BCC vara högre och diuretika är troligare att tas. En större andel patienter i åldern ≥65 år som fick dapagliflozin hade biverkningar i samband med en minskning av BCC (se "Biverkningar").
Erfarenheter av dapagliflozin hos patienter i åldern 75 år och äldre är begränsade. Det är kontraindicerat att börja behandling med dapagliflozin i denna population (se "Farmakokinetik").
Kroniskt hjärtsvikt
Erfarenheten av dapagliflozinanvändning hos patienter med CHF i I-II-funktionsklassen enligt NYHA-klassificeringen är begränsad och i kliniska studier användes inte dapagliflozin hos patienter med CHF i III-IV-funktionsklassen enligt NYHA.
Hematokrit ökning
Vid användning av dapagliflozin observerades en ökning av hematokriten (se "Biverkningar") och därför bör försiktighet utövas hos patienter med ökat hematokritvärde.
Utvärderingsresultat av urinanalys
På grund av verkningsmekanismen för dapagliflozin kommer resultaten av urin glukosprovning hos patienter som tar dapagliflozin att vara positiva.
Effekt på bestämningen av 1,5-anhydroglucitol
Utvärdering av glykemisk kontroll med bestämning av 1,5-anhydroglucitol rekommenderas inte eftersom mätning av 1,5-anhydroglucitol inte är en tillförlitlig metod för patienter som tar SGLT2-hämmare. Alternativa metoder bör användas för att utvärdera glykemisk kontroll.
Påverka förmågan att styra fordon och arbeta med mekanismer. Studier av effekten av dapagliflozin på förmågan att köra fordon och arbeta med mekanismer har inte genomförts.