Kanagliflozin
- Skäl
Kanagliflozin
Innehållet
Latinnamn [redigera]
Farmakologisk grupp [redigera]
Hypoglykemiska syntetiska och andra medel
Ämnenets egenskaper [redigera]
Canagliflozin, ett hypoglykemiskt oralt medel, är en hämmare av natriumberoende cotransporter av typ 2-glukos (SGLT2).
Farmakologi [redigera]
Farmakologisk aktivitet - hypoglykemisk.
Det har visats att hos patienter med diabetes mellitus finns en ökad renalreabsorption av glukos, vilket kan bidra till en fortsatt ökning av glukoskoncentrationen. SGLT2, uttryckt i proximal renal tubule, är ansvarig för det mesta av glukosreabsorptionen från tubulumenet.
Canagliflozin är en SGLT2-hämmare. Hämmande SGLT2 reducerar kangagloflozin reabsorptionen av filtrerad glukos och reducerar njurgränsen för glukos (PPG), vilket ökar glukosutskiljningen av njurarna, vilket leder till en minskning av plasmaglukos med hjälp av en insulinoberoende mekanism hos patienter med typ 2-diabetes. Ökad glukosutskiljning av njurarna, genom att hämma SGLT2, leder också till osmotisk diurese, den diuretiska effekten leder till en minskning av SBP; en ökning av glukosutsöndring genom njurarna leder till en förlust av kalorier och som ett resultat en minskning av kroppsvikt.
I kliniska prövningar, efter enstaka och upprepad oral administrering av canagliflozin till patienter med diabetes mellitus typ 2, minskade PPG på ett dosberoende sätt och utskottet av njurslukos ökades. Det initiala värdet av PPG var ca 13 mmol / l, den maximala minskningen i 24-timmarsgruppen av PPG observerades vid användning av cangliflozin i en dos av 300 mg 1 gång per dag och varierade från 4 till 5 mmol / l vilket indikerar låg risk för hypoglykemi under behandlingen. Under en klinisk studie av canagliflozin i doser på 100 till 300 mg 1 gång per dag för patienter med typ 2 diabetes mellitus under 16 dagar var minskningen av PPG och en ökning av renal glukosutskillnad konstant. Koncentrationen av glukos i blodplasmen minskade dosberoende på den första användningsdagen, följt av en stadig minskning av plasmaglukoskoncentrationen i en tom mage och efter att ha ätit.
Användningen av kanagliflozin en gång i en dos av 300 mg före intag av blandade livsmedel av patienter med diabetes mellitus typ 2 orsakade en försening i absorptionen av glukos i tarmen och en minskning av postprandial glykemi genom renala och extrarenala mekanismer.
I kliniska studier ledde användningen av canagliflozin som monoterapi eller förutom behandling med ett eller två orala hypoglykemiska läkemedel till en genomsnittlig förändring av fastande glykemi från baslinjen jämfört med placebo från -1,2 till -1,9 mmol / l när canagliflozin användes i en dos 100 mg och från -1,9 till -2,4 mmol / l i en dos av 300 mg. Denna effekt var nära maximal efter den första behandlingsdagen och kvarstod under hela behandlingsperioden.
I kliniska studier på användningen av canagliflozin som monoterapi eller adjuverande behandling till ett eller två orala hypoglykemiska medel, mättes postprandial glykemi efter att ha utfört ett glukostoleransprov med en standardiserad blandad frukost. Användningen av canagliflozin resulterade i en genomsnittlig minskning av nivån av postprandial glykemi jämfört med baslinjen med avseende på placebo från -1,5 till -2,7 mmol / l vid användning av canagliflozin 100 mg och från -2,1 till -3,5 mmol / L - i en dos av 300 mg i samband med en minskning av glukoskoncentrationen före en måltid och en minskning av fluktuationer i nivån av postprandial glykemi.
Studier av användningen av canagliflozin hos patienter med typ 2-diabetes mellitus indikerar en förbättring av beta-cellfunktionen enligt en homeostasmodell för beta-cellfunktion (hemostatisk modell-2 bedömningsbedömning% B, HOMA2-% B) och en förbättring av insulinutsöndringshastigheten när man utför ett glukostoleransprov med en blandad frukost.
Farmakokinetiken för canagliflozin hos friska frivilliga personer liknar farmakokinetiken för canagliflozin hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Efter en enda dosering av canagliflozin i doser på 100 och 300 mg av friska frivilliga personer absorberas canfliflozin snabbt, Cmax i blodplasma uppnås inom 1-2 timmar (medelvärde Tmax). Plasma Cmax och AAG för canagliflozin ökade i proportion till dosen med användning av kanaglifosin i doser från 50 till 300 mg. Seeming finite t1/2 uppgick till 10,6 och 13,1 timmar med användning av kanagliflozin i doser av 100 respektive 300 mg. Jämviktsstaten uppnåddes 4-5 dagar efter starten av behandling med canagliflozin i en dos på 100 eller 300 mg 1 gång per dag.
Farmakokinetiken för canagliflozin beror inte på tiden, ackumuleringen i plasma når 36% efter upprepad administrering.
Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för canagliflozin är ungefär 65%. Att äta fetma livsmedel påverkar inte farmakokinetiken för canagliflozin. därför kan kanagliflozin tas med eller utan mat. Men med tanke på möjligheten kanagliflozina minska ökningen av postprandiala blodglukos på grund av långsam absorption av glukos i tarmen, är det rekommenderat att ta kanagliflozin före den första användningen av livsmedel.
Medium Vss canaglyflozina efter en enda IV-infusion hos friska volontärer var 119 liter, vilket indikerar en stor fördelning i vävnaderna. Kanagliflozin är i stor utsträckning bunden till plasmaproteiner (99%), främst albumin. Kommunikation med proteiner berodde inte på koncentrationen av plasma kanagliflozin och förändrades inte signifikant hos patienter med nedsatt njur- eller leverinsufficiens.
O-glukuronidering är huvudvägen för metabolism av kangaglofen. Glukuronidering sker huvudsakligen med deltagande av UGT1A9 och UGT2B4 till två inaktiva O-glukuronidmetaboliter. CYP3A4-medierad (oxidativ) metabolism av canagliflozin i människokroppen är minimal (cirka 7%).
Efter oral administrering av en enstaka dos av 14 C-kanagliflozin friska frivilliga personer 41,5; 7 och 3,2% av den administrerade radioaktiva dosen detekterades i avföring som cangliflozin, en hydroxylerad metabolit respektive en O-glukuronidmetabolit. Den enterohepatiska cirkulationen av canagliflozin var försumbar.
Cirka 33% av den administrerade radioaktiva dosen detekterades i urinen, huvudsakligen i form av O-glukuronidmetaboliter (30,5%). Mindre än 1% av dosen utsöndras som oförändrad kanagliflozin av njurarna. Renal clearance med kanagliflozin i doser på 100 och 300 mg varierade från 1,3 till 1,55 ml / min.
Canagliflozin tillhör läkemedel med låg clearance, det genomsnittliga systemiska clearance är ca 192 ml / min hos friska individer efter introduktionen.
Ansökan [redigera]
Typ 2-diabetes hos vuxna som ett medel för monoterapi eller som en del av kombinationsbehandling med andra hypoglykemiska medel, inklusive insulin.
Canagliflozin: Kontraindikationer [redigera]
Överkänslighet, typ 1 diabetes mellitus, diabetisk ketoacidos, allvarligt njursvikt, svår leverfel, graviditet och amning, barn under 18 år.
Användning under graviditet och amning [redigera]
Användningen av canagliflozina är kontraindicerad under graviditeten.
Canagliflozin är kontraindicerat hos kvinnor under amning.
Canagliflozin: Biverkningar [redigera]
Mycket ofta (≥1 / 10); ofta (≥1 / 100, 2), äldre patienter, patienter som tar diuretika eller läkemedel som interagerar med RAAS (till exempel ACE-hämmare, angiotensinreceptorantagonister) eller hos patienter med lågt SBP. Innan behandling med kanagliflozin behandlas hos patienter med en eller flera av ovanstående egenskaper, bör den volymetriska statusen utvärderas och justeras. Tecken och symtom på minskning av intravaskulär volym bör övervakas efter inledande av behandling.
Njurfunktion
Canagliflozin orsakar en ökning av serumkreatininnivåer och en minskning av eGFR-nivåer. Patienter med hypovolemi kan vara mer mottagliga för dessa förändringar. Infusion av njursjukdom kan inträffa efter behandling med cangaglofluin. För patienter med eGFR 2-nivå rekommenderas frekventare övervakning av njurfunktionen.
Canagliflozin kan orsaka hyperkalemi. Patienter med måttlig njursvikt, som tar läkemedel som påverkar utsöndringen av kalium, såsom kaliumsparande diuretika eller droger som påverkar RAAS, har ökad risk att utveckla hyperkalemi. Patienter med nedsatt njurfunktion och hos patienter predisponerade för hyperkalemi PM på grund av mottagning eller för andra medicinska skäl kräver regelbunden övervakning av kaliumnivån i blodserum efter starten av kanagliflozina.
Svampinfektioner hos könsorganen
Canagliflozin ökar risken för att utveckla svampinfektioner hos könsorganen. Patienter med svampinfektioner i könsorganen och män som inte har omskärits är mer utsatta för risken. Lämplig kontroll och behandling krävs.
Vid behandling med canagloflozin har fall av överkänslighetsreaktioner (till exempel generaliserad urtikaria) observerats, ibland allvarliga; Dessa reaktioner uppträdde vanligen inom några timmar eller några dagar efter starten av behandlingen med canagliflozin. I händelse av överkänslighetsreaktioner är det nödvändigt att avbryta användningen av canagliflozin, förskriva behandling och kontroll över tecken och symtom på dessa reaktioner tills deras upplösning.
Hos patienter som fick canagliflozin ökade risken för benfraktur som inträffade 12 veckor efter behandlingens början. Innan behandlingen påbörjas bör faktorer som leder till ökad risk för fraktur övervägas.
Ökad LDL
Med kanagliflozin observerades en dosberoende ökning av LDL-nivåer. Lämplig övervakning och behandling krävs efter starten av kanagliflozin.
Hypoglykemi med kombinerad användning av insulin och insulin utsöndrande stimulanser
Insulin- och insulinutsöndringsstimulantia är kända för att orsaka hypoglykemi. Canagliflozin kan öka risken för hypoglykemi när den kombineras med insulin eller en insulinsekretagog. För att minimera risken för hypoglykemi när den används tillsammans med canagliflozin kan det vara nödvändigt att använda lägre doser insulin eller insulinsekretagog.
Påverkan på förmågan att köra fordon och mekanismer
Det har inte fastställts att canagliflozin kan påverka förmågan att köra bil och använda maskiner. Emellertid bör patienter vara medvetna om risken för hypoglykemi när de används kanagliflozina som komplement till insulinterapi eller läkemedel som ökar dess utsöndring, en ökad risk för biverkningar associerade med en minskning i blodvolym (postural yrsel), och en försämring i förmågan hos hantera fordon och mekanismer vid utveckling av oönskade reaktioner.
Lagringsvillkor [redigera]
Vid en temperatur inte högre än 30 ° C. Förvaras oåtkomligt för barn.
Handelsnamn [redigera]
Invokana: tabletter, filmbelagda 100 och 300 mg; Johnson Johnson
Kanagliflozin
Farmaceutisk verkan
Selektivt hämmar natrium-type 2-glukos-cotransporter i proximal tubulat som reglerar glukosreabsorption, vilket leder till glykosuri. Avlägsnande av glukos från blodplasma leder till en diuretisk effekt, vilket resulterar i minskat systoliskt blodtryck. Minskningen i kroppsvikt beror på förlust av kalorier på grund av minskad plasmaglukoskoncentration.
farmakokinetik
Efter intag absorberas upp till 65% i mag-tarmkanalen. Maximal plasmakoncentration uppnås inom 1-2 timmar. Kommunikation med plasmaproteiner är 99%.
Metabolism i levern.
Halveringstiden är 10-13 timmar. Eliminering av njurarna.
vittnesbörd
Det används för att behandla typ 2-diabetes som ett läkemedel för monoterapi eller som en del av en kombinationsbehandling med insulin och andra hypoglykemiska läkemedel.
Kontra
Typ I diabetes, njure och leverfel svår, ketoacidos, individuell intolerans, barn under 18 år.
dosering
Inuti, före frukost, 100-300 mg 1 gång per dag.
Den högsta dagliga dosen: 300 mg.
Den högsta enstaka dosen: 300 mg.
Biverkningar
Central och perifert nervsystem: yrsel, asteni, synkope, förvirring.
Kardiovaskulärt system: ortostatisk hypotoni, uttorkning, konvulsioner, ischemisk stroke.
Matsmältningssystemet: törst, torr mun, kräkningar, förstoppning, pankreatit.
Muskuloskeletala systemet: osteoporos av lumbosakral och ryggrad.
Dermatologiska reaktioner: klåda, akne, hyperhidros, sällan - fotosensibilisering.
Urinsystemet: glykosuri, polyuria, klåda, brännande under urinering, urosepsi.
Reproduktionssystem: dyspareunia, vulvovaginal candidiasis, balanoposthit, infektioner i urinvägarna.
Särskilda instruktioner
Ålder över 75 år, måttligt njure- och leverfel, överkänslighet.
Graviditet och amning
Rekommendationer för FDA - kategori C. Kontraindicerat vid graviditet och amning.
Särskilda instruktioner
Under de första tre månaderna av användning av canagliflozin rekommenderas inte körning och arbete med rörliga maskiner.
Analoger av läkemedelskanagliflozin * (canagliflozin *)
Läkemedelsbeskrivning
Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Handlingsmekanism
Det har visats att hos patienter med diabetes mellitus finns en ökad renalreabsorption av glukos, vilket kan bidra till en fortsatt ökning av glukoskoncentrationen. Natrium-glukos-cotransporter typ 2 (SGLT2), uttryckt i proximala renal tubuler, är ansvarig för det mesta av reabsorptionen av glukos från tubulans lumen.
Canagliflozin är en hämmare av natriumglukos-cotransporter av typ 2. Inhibering av SGLT2 reducerar kangagloflozinåterabsorptionen av filtrerad glukos och reducerar renaltröskeln för glukos (PPG), vilket ökar utsöndringen av glukos genom njurarna, vilket leder till en minskning av plasmaglukos med hjälp av en insulinberoende mekanism hos patienter med typ 2-diabetes. Ökad utsöndring av glukos genom njurarna genom inhibering av SGLT2 leder också till osmotisk diurese, den diuretiska effekten leder till en minskning av systoliskt blodtryck. en ökning av glukosutsöndring genom njurarna leder till en förlust av kalorier och som ett resultat en minskning av kroppsvikt.
I fas III-studier resulterade användningen av canagliflozin i en dos av 300 mg före en måltid till en mer uttalad minskning av postprandial ökning av glukoskoncentrationen än vid administrering i en dos av 100 mg. Denna effekt kan delvis bero på lokal inhibering av tarmtransportören SGLT1, med hänsyn till övergående höga koncentrationer av kanagliflozin i tarmlumen före absorption av läkemedlet (canagliflozin är en SGLT1-hämmare med låg aktivitet). I studier upptäcktes ingen malabsorption av glukos vid användning av kanagliflozin.
I kliniska prövningar, efter enstaka och upprepad oral administrering av kanagliflozin till patienter med typ 2-diabetes, minskade njurvärdet för glukos på ett dosberoende sätt och utsöndringen av njurslukos ökades. Det initiala värdet av njurgränsen för glukos var ca 13 mmol / l. Den maximala minskningen av den genomsnittliga njurgränsen för 24 timmar i glukos observerades vid användning av kanagliflozin i en dos av 300 mg 1 gång per dag och varierade från 4 till 5 mmol / l vilket indikerar låg risk för hypoglykemi under behandlingen. I en klinisk studie av canagliflozin i doser på 100 mg till 300 mg 1 gång per dag hos patienter med diabetes mellitus typ 2 i 16 dagar var minskningen av njurtröskeln för glukos och ökningen av glukosutsöndring av njurarna konstant. Koncentrationen av glukos i blodplasmen minskade dosberoende på den första användningsdagen, följt av en stadig minskning av plasmaglukoskoncentrationen i en tom mage och efter att ha ätit.
Användningen av canagliflozin en gång i en dos av 300 mg före intag av blandade livsmedel av patienter med typ 2-diabetes resulterade i en försening i absorptionen av glukos i tarmarna och en minskning av postprandial glykemi genom renala och extrarenala mekanismer.
I kliniska studier fick 60 friska frivilliga en oral dos av canagliflozin i en dos på 300 mg, canagliflozin i en dos av 1200 mg (4 gånger den maximala rekommenderade dosen), moxifloxacin och placebo. Ingen signifikant förändring i QT-intervall observerades.c varken när du använder kanagliflozin i den rekommenderade dosen på 300 mg eller vid användning av kanagliflozin i en dos av 1200 mg. Vid användning av kanagliflozindos på 1200 mg Cmax Canagliflozina i plasma var ungefär 1,4 gånger högre än den maximala Css efter att ha tagit canagliflozin i en dos på 300 mg 1 gång per dag.
I kliniska studier ledde användningen av kanagliflozin som monoterapi eller förutom behandling med ett eller två orala hypoglykemiska läkemedel till en genomsnittlig förändring av fastande glykemi från baslinjen jämfört med placebo från -1,2 mmol / l till -1,9 mmol / l när canagliflozin användes i en dos av 100 mg och -1,9 mmol / l till -2,4 mmol / l - vid användning av kanagliflozin i en dos av 300 mg. Denna effekt var nära maximal efter den första behandlingsdagen och kvarstod under hela behandlingsperioden.
I kliniska studier på användningen av canagliflozin som monoterapi eller adjuverande behandling till ett eller två orala hypoglykemiska medel, mättes postprandial glykemi efter att ha utfört ett glukostoleransprov med en standardiserad blandad frukost. Användningen av canagliflozin resulterade i en genomsnittlig minskning av nivån av postprandial glykemi jämfört med den ursprungliga nivån i förhållande till placebo från -1,5 mmol / l till -2,7 mmol / l - vid användning av canagliflozin i en dos av 100 mg och från -2,1 mmol / l till -3,5 mmol / l - vid användning av kanagliflozin och en dos av 300 mg i samband med en minskning av glukoskoncentrationen före en måltid och en minskning av fluktuationerna i nivån av postprandial glykemi.
Studier av användningen av canagliflozin hos patienter med typ 2-diabetes mellitus indikerar en förbättring av p-cellfunktionen enligt en bedömning av homeostasmodellen för p-cellfunktion (homeostatisk modell 2-bedömningsindex% B; HOMA2-% B) och en förbättring av insulinutsöndringshastigheten genomföra ett glukostoleransprov med en blandad frukost.
Canagliflozin (Canagliflozin)
Innehållet
Ryskt namn
Det latinska namnet på ämnet är Kanagliflozin
Kemiskt namn
Brutto formel
Farmakologisk grupp av substans Kanagliflozin
Nosologisk klassificering (ICD-10)
CAS-kod
Karakteristiska ämnen Canagliflozin
Hypoglykemiskt oralt medel är en hämmare av natriumberoende cotransporter glukos typ 2 (SGLT2).
farmakologi
Det har visats att hos patienter med diabetes mellitus finns en ökad renalreabsorption av glukos, vilket kan bidra till en fortsatt ökning av glukoskoncentrationen. SGLT2, uttryckt i proximal renal tubule, är ansvarig för det mesta av glukosreabsorptionen från tubulumenet.
Canagliflozin är en SGLT2-hämmare. Hämmande SGLT2 reducerar kangagloflozin reabsorptionen av filtrerad glukos och reducerar njurgränsen för glukos (PPG), vilket ökar glukosutskiljningen av njurarna, vilket leder till en minskning av plasmaglukos med hjälp av en insulinoberoende mekanism hos patienter med typ 2-diabetes. Ökad glukosutskiljning av njurarna, genom att hämma SGLT2, leder också till osmotisk diurese, den diuretiska effekten leder till en minskning av SBP; en ökning av glukosutsöndring genom njurarna leder till en förlust av kalorier och som ett resultat en minskning av kroppsvikt.
I fas III-studier resulterade användningen av canagliflozin i en dos av 300 mg före en måltid till en mer uttalad minskning av postprandial ökning av glukoskoncentrationen än vid administrering i en dos av 100 mg. Denna effekt kan delvis bero på lokal inhibering av tarmtransportören SGLT1, med hänsyn till övergående höga koncentrationer av kanagliflozin i tarmlumen före absorption av läkemedlet (canagliflozin är en SGLT1-hämmare med låg aktivitet). I studier upptäcktes ingen malabsorption av glukos vid användning av kanagliflozin.
I kliniska prövningar, efter enstaka och upprepad oral administrering av canagliflozin till patienter med diabetes mellitus typ 2, minskade PPG på ett dosberoende sätt och utskottet av njurslukos ökades. Det initiala värdet av PPG var ca 13 mmol / l, den maximala minskningen i 24-timmarsgruppen av PPG observerades vid användning av cangliflozin i en dos av 300 mg 1 gång per dag och varierade från 4 till 5 mmol / l vilket indikerar låg risk för hypoglykemi under behandlingen. Under en klinisk studie av canagliflozin i doser på 100 till 300 mg 1 gång per dag för patienter med typ 2 diabetes mellitus under 16 dagar var minskningen av PPG och en ökning av renal glukosutskillnad konstant. Koncentrationen av glukos i blodplasmen minskade dosberoende på den första användningsdagen, följt av en stadig minskning av plasmaglukoskoncentrationen i en tom mage och efter att ha ätit.
Användningen av kanagliflozin en gång i en dos av 300 mg före intag av blandade livsmedel av patienter med diabetes mellitus typ 2 orsakade en försening i absorptionen av glukos i tarmen och en minskning av postprandial glykemi genom renala och extrarenala mekanismer.
I kliniska studier fick 60 friska frivilliga en oral dos av canagliflozin i en dos på 300 mg, canagliflozin i en dos av 1200 mg (4 gånger den maximala rekommenderade dosen), moxifloxacin och placebo. Det fanns inga signifikanta förändringar i QTc-intervallet, antingen vid användning av kanagliflozin i rekommenderad dos på 300 mg eller vid användning av kanagliflozin i en dos av 1200 mg. Vid användning av kanagliflozindos på 1200 mg Cmax Kanagliflozin i plasma var ca 1,4 gånger högre CSS efter att ha tagit canagliflozin i en dos av 300 mg en gång om dagen.
Glykemi på tom mage. I kliniska studier ledde användningen av canagliflozin som monoterapi eller förutom behandling med ett eller två orala hypoglykemiska läkemedel till en genomsnittlig förändring av fastande glykemi från baslinjen jämfört med placebo från -1,2 till -1,9 mmol / l när canagliflozin användes i en dos 100 mg och från -1,9 till -2,4 mmol / l i en dos av 300 mg. Denna effekt var nära maximal efter den första behandlingsdagen och kvarstod under hela behandlingsperioden.
Postprandial glykemi. I kliniska studier på användningen av canagliflozin som monoterapi eller adjuverande behandling till ett eller två orala hypoglykemiska medel, mättes postprandial glykemi efter att ha utfört ett glukostoleransprov med en standardiserad blandad frukost. Användningen av canagliflozin resulterade i en genomsnittlig minskning av nivån av postprandial glykemi jämfört med baslinjen med avseende på placebo från -1,5 till -2,7 mmol / l vid användning av canagliflozin 100 mg och från -2,1 till -3,5 mmol / L - i en dos av 300 mg i samband med en minskning av glukoskoncentrationen före en måltid och en minskning av fluktuationer i nivån av postprandial glykemi.
Beta cellernas funktion. Studier av användningen av canagliflozin hos patienter med typ 2-diabetes mellitus indikerar en förbättring av beta-cellfunktionen enligt en homeostasmodell för beta-cellfunktion (hemostatisk modell-2 bedömningsbedömning% B, HOMA2-% B) och en förbättring av insulinutsöndringshastigheten när man utför ett glukostoleransprov med en blandad frukost.
Farmakokinetiken för canagliflozin hos friska frivilliga personer liknar farmakokinetiken för canagliflozin hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Efter en enda dosering av canagliflozin i doser på 100 och 300 mg av friska frivilliga personer absorberas canfliflozin snabbt, Cmax i blodplasma uppnås inom 1-2 timmar (medelvärde Tmax ). Plasma Cmax och AAG för canagliflozin ökade i proportion till dosen med användning av kanaglifosin i doser från 50 till 300 mg. Seeming finite t1/2 uppgick till 10,6 och 13,1 timmar med användning av kanagliflozin i doser av 100 respektive 300 mg. Jämviktsstaten uppnåddes 4-5 dagar efter starten av behandling med canagliflozin i en dos på 100 eller 300 mg 1 gång per dag.
Farmakokinetiken för canagliflozin beror inte på tiden, ackumuleringen i plasma når 36% efter upprepad administrering.
Sug. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för canagliflozin är ungefär 65%. Att äta fetma livsmedel påverkar inte farmakokinetiken för canagliflozin. därför kan kanagliflozin tas med eller utan mat. Men med tanke på möjligheten kanagliflozina minska ökningen av postprandiala blodglukos på grund av långsam absorption av glukos i tarmen, är det rekommenderat att ta kanagliflozin före den första användningen av livsmedel.
Distribution. Medium VSS canaglyflozina efter en enda IV-infusion hos friska volontärer var 119 liter, vilket indikerar en stor fördelning i vävnaderna. Kanagliflozin är i stor utsträckning bunden till plasmaproteiner (99%), främst albumin. Kommunikation med proteiner berodde inte på koncentrationen av plasma kanagliflozin och förändrades inte signifikant hos patienter med nedsatt njur- eller leverinsufficiens.
Metabolism. O-glukuronidering är huvudvägen för metabolism av kangaglofen. Glukuronidering sker huvudsakligen med deltagande av UGT1A9 och UGT2B4 till två inaktiva O-glukuronidmetaboliter. CYP3A4-medierad (oxidativ) metabolism av canagliflozin i människokroppen är minimal (cirka 7%).
Uttag. Efter oral administrering av en enstaka dos av 14 C-kanagliflozin friska frivilliga personer 41,5; 7 och 3,2% av den administrerade radioaktiva dosen detekterades i avföring som cangliflozin, en hydroxylerad metabolit respektive en O-glukuronidmetabolit. Den enterohepatiska cirkulationen av canagliflozin var försumbar.
Cirka 33% av den administrerade radioaktiva dosen detekterades i urinen, huvudsakligen i form av O-glukuronidmetaboliter (30,5%). Mindre än 1% av dosen utsöndras som oförändrad kanagliflozin av njurarna. Renal clearance med kanagliflozin i doser på 100 och 300 mg varierade från 1,3 till 1,55 ml / min.
Canagliflozin tillhör läkemedel med låg clearance, det genomsnittliga systemiska clearance är ca 192 ml / min hos friska individer efter introduktionen.
Särskilda patientgrupper
Patienter med nedsatt njurfunktion. Njurfel påverkar inte Cmax kanagliflozina. Jämfört med friska frivilliga, AUC kanagliflozina serum i patienter med mild, måttlig och svår njursvikt ökat med cirka 15, 29 och 53%, respektive, men var likartad för friska frivilliga och patienter med ESRD. Denna ökning av AAG för canagliflozin ansågs ej vara kliniskt signifikant.
Användning av kanagliflozin hos patienter med svår njurinsufficiens, CRF i slutstadiet rekommenderas inte till patienter i dialys. Kanagliflozin förväntas inte vara effektivt hos dessa patienter.
Avlägsnande av canagliflozin genom dialys var minimal.
Patienter med nedsatt leverfunktion. Efter applicering kanagliflozina en dos av 300 mg en gång, jämfört med patienter med normal leverfunktion hos patienter med nedsatt leverfunktion klass A Child-Pugh (dysfunktion milda lever) Parametrar Cmax och AUC ∞ ökade med 7 respektive 10% och minskade med 4% och ökade med 11% hos patienter med nedsatt leverfunktionsklass B på Child-Pugh-skalaen (nedsatt leverfunktion med måttlig svårighetsgrad). Dessa skillnader anses inte vara kliniskt signifikanta. Dosjustering hos patienter med mild eller måttlig leverinsufficiens är inte nödvändig. Det finns ingen klinisk erfarenhet av canagliflozin hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (klass C på Child-Pugh-skalaen), därför kan canagliflozin kontraindiceras i denna patientgrupp.
Äldre patienter (> 65 år). Enligt resultaten av en populationbaserad farmakokinetisk analys hade åldern ingen kliniskt signifikant effekt på canagliflozins farmakokinetik.
Barn (C-14 friska frivilliga kanagliflozina 51,5; 7 och 3,2% av den radioaktiva dosen detekterades i avföringen som kanagliflozina hydroxylerade metaboliten och metaboliten O-glukuronid, respektive enterohepatiska kretsloppet kanagliflozina var försumbar..
Cirka 33% av den accepterade radioaktiva dosen utsöndrades i urinen, huvudsakligen som en O-glukuronidmetabolit (30,5%). Mindre än 1% av dosen utsöndrades i urinen som oförändrad canagliflozin. Renal clearance av canagliflozin i doser av 100 och 300 mg varierade från 1,3 till 1,55 ml / min.
Det genomsnittliga systemiska utrymmet för canagliflozin var cirka 192 ml / min hos friska frivilliga efter intravenös administrering.
Särskilda patientgrupper
Njurinsufficiens. I en öppen studie med farmakokinetik enkeldos bedömdes kanagliflozina 200 mg hos patienter med olika grader av njursvikt (Klassificering med hjälp av formel MDRD-EGFR) och friska frivilliga.
Njurfel påverkar inte Cmax kanagliflozina. Jämfört med friska frivilliga (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1,73 m 2), ökad kanagliflozina AUC cirka 15, 29 och 53% hos patienter med mild (N = 10), måttlig (N = 9) och allvarligt (N = 10) njurinsufficiens (eGFR från 60 till 2), men det var likartat hos patienter med CRF (N = 8) i slutstadiet och friska frivilliga. En ökning av AUC i sådana dimensioner erkändes som ingen klinisk signifikans. Det farmakodynamiska svaret mot canaglyflozin minskar med ökad svårighetsgrad av njursvikt (se "Försiktighetsåtgärder").
Canaglyflozin utsöndras något genom hemodialys.
Leverinsufficiens. Jämfört med individer med normal leverfunktion, är förhållandet mellan geometriska medelvärden Cmax och AUC ∞ kanagliflozina efter en enda dos av 300 mg var respektive 107 och 110% hos patienter i klass A enligt Child-Pugh (lätt nedsatt leverfunktion) och 96 och 111% hos patienter i klass B Child-Pugh (måttligt nedsatt leverfunktion).
Dessa skillnader anses inte vara kliniskt signifikanta. Det saknas klinisk erfarenhet hos patienter i klass C på Child-Pugh-skalan (svår leverfel).
Andra patientgrupper. Baserat på en analys av populationbaserade farmakokinetiska studier som samlats in från 1526 patienter, ålder, kroppsmassindex / kroppsmassa, kön och ras har ingen kliniskt signifikant effekt på canagliflozin farmakokinetiken.
Studier av farmakokinetiken för canagliflozin hos barn har inte genomförts.
Användning av ämnet Canagliflozin
Typ 2-diabetes hos vuxna kombinerad med kost och motion för att förbättra glykemisk kontroll som en monoterapi eller som en del av kombinationsbehandling med andra hypoglykemiska medel, inklusive insulin.
Kontra
Överkänslighet, typ 1 diabetes mellitus, diabetisk ketoacidos, allvarligt njursvikt, svår leverfel, graviditet och amning, barn under 18 år.
Använd under graviditet och amning
Kategori av åtgärder på fostret av FDA - C.
Studier av användningen av canagliflozin hos gravida kvinnor har inte genomförts. Djurstudier indikerar ingen direkt eller indirekt toxisk effekt på reproduktionssystemet. Användningen av canagliflozina är kontraindicerad under graviditeten.
Canagliflozin är kontraindicerat hos kvinnor under amning, eftersom kanagliflozin, i enlighet med de tillgängliga farmakodynamiska / toxikologiska data som erhållits under prekliniska studier, övergår till bröstmjölk.
Biverkningar av Kanagliflozin
Data om biverkningar som observerats under kliniska prövningar av canagliflozin (inklusive monoterapi och tillägg till terapi med metformin, metformin och sulfonylureaderivat samt metformin och pioglitazon) med en frekvens på ≥2%, systematiseras i förhållande till varje organsystem beroende på hur ofta förekomsten uppträder följande klassificering: mycket ofta (≥1 / 10); Ofta (≥1 / 100, 2) och patienter i åldern> 75 år har en högre förekomst av dessa biverkningar. Vid en studie om kardiovaskulära risker ökade frekvensen av allvarliga biverkningar som förknippades med en minskning av intravaskulär volym inte vid användning av cangliflozin, och fall av behandlingstopp på grund av utvecklingen av oönskade reaktioner av denna typ var sällsynta.
Hypoglykemi när den används som ett komplement till insulinbehandling eller genom att förbättra sin utsöndring
Användningen av kanagliflozin som ett komplement till terapi med insulin eller sulfonylureaderivat har associerats med en ökning av förekomsten av hypoglykemi. Detta överensstämmer med den förväntade ökningen av hypoglykemiens frekvens i fall där läkemedlet, vars användning inte åtföljs av utvecklingen av detta tillstånd, läggs till insulin eller droger som ökar sekretionen (till exempel sulfonylureendivat).
Förändringar i laboratorieparametrar
Ökad kaliumkoncentration i serum. Fall av ökad serumkaliumkoncentration (> 5,4 mekv / l och 15% högre än initialkoncentrationen) observerades hos 4,4% av patienterna som fick canagliflozin 100 mg, 7% av patienterna som fick canagliflozin 300 mg och 4, 8% av patienterna som fick placebo. Ibland uppvisades en mer uttalad ökning av serumkaliumkoncentrationen hos patienter med nedsatt måttlig njurfunktion, som tidigare hade ökad kaliumkoncentration och / eller som fick flera läkemedel som reducerar kaliumutskiljning (kaliumbesparande diuretika och ACE-hämmare). I allmänhet var en ökning av kaliumkoncentrationen övergående och krävde inte särskild behandling.
Ökad serumkreatinin och ureakoncentrationer. Under de första 6 veckorna efter behandlingens början var det en liten genomsnittlig ökning av kreatininkoncentrationen (30%) jämfört med den initiala nivån som observerades vid något behandlingsstadium, var 2% med kanagliflozin 100 mg, 4,1% med kanagliflozindos 300 mg och 2,1% för placebo. Dessa minskningar i glomerulär filtreringshastighet var ofta övergående, med en liknande minskning i glomerulär filtreringshastighet observerad hos färre patienter vid slutet av studien. Enligt en kombinerad analys av patienter med måttligt svår njurinsufficiens var andelen patienter med en mer signifikant minskning av glomerulär filtreringshastighet (> 30%) jämfört med baslinjen som observerades vid något behandlingsstadium 9,3% med kanagliflozin 100 mg, 12,2% vid användning i en dos av 300 mg och 4,9% när de fick placebo. Efter avbrytande av kanagliflozin har dessa förändringar i laboratorieindex uppvisat en positiv trend eller återgått till initialnivå.
Öka koncentrationen av LDL. En dosberoende ökning av koncentrationen av LDL observerades med användning av canagliflozin. Genomsnittliga förändringar i LDL-nivåer från baslinjen jämfört med placebo var 0,11 mmol / L (4,5%) och 0,21 mmol / L (8%) med canagliflozia i doser av 100 respektive 300 mg. De medelvärdesbaserade LDL-koncentrationsvärdena var 2,76; 2,7 och 2,83 mmol / l vid användning av kanagliflozin i doser av 100 respektive 300 mg respektive placebo.
Ökad hemoglobinkoncentration. Vid användning av kanagliflozin i doser på 100 och 300 mg var det en liten ökning av den genomsnittliga procentuella förändringen av hemoglobinkoncentrationen från baslinjen (3,5 respektive 3,8%) jämfört med en liten minskning av placebogruppen (-1,1%). Det var en jämförbar liten ökning av den genomsnittliga procentuella förändringen av erytrocyttal och hematokrit från baslinjen. Hos de flesta patienter observerades en ökning av hemoglobinkoncentrationen (> 20 g / l) hos 6% av patienterna som fick canagliflozin 100 mg, 5,5% av patienterna som fick canagliflozin 300 mg och 1% av patienterna som fick placebo. De flesta värdena kvarstod inom det normala intervallet.
Minskad koncentration av serumurinsyra. Vid användning av kanagliflozin i doser på 100 och 300 mg var det en måttlig minskning av den genomsnittliga urinsyrakoncentrationen från baslinjen (-10,1 respektive -10,6%) jämfört med placebo, med en liten ökning i medelkoncentrationen från baslinjen (1, 9%). Minskningen i serum-urinsyrakoncentrationen i kanagliflozingrupperna var maximal eller nära maximal vid 6: e veckan och kvarstod under hela behandlingen. En övergående ökning av urinsyrakoncentrationen i urinen noterades. Enligt resultaten av den kombinerade analysen av användningen av canagliflozin i doser på 100 och 300 mg, visades att incidensen av nefrolitias inte ökade.
Säkerhet i förhållande till CCC
Det var ingen ökning av kardiovaskulär risk med kanagliflozin jämfört med placebogruppen.
Följande viktiga biverkningar beskrivs nedan och i andra avsnitt i denna beskrivning:
- hypotension (se "Försiktighetsåtgärder");
- nedsatt njurfunktion (se "Försiktighetsåtgärder");
- hyperkalemi (se "Försiktighetsåtgärder");
- hypoglykemi med samtidig användning av insulin och stimulanser av dess utsöndring (se "försiktighetsåtgärder");
- svampinfektioner hos könsorganen (se "Försiktighetsåtgärder");
- överkänslighetsreaktioner (se "Försiktighetsåtgärder");
- benfrakturer (se "Försiktighetsåtgärder");
- ökade nivåer av LDL (se "Försiktighetsåtgärder").
Resultaten av kliniska prövningar
Eftersom kliniska prövningar genomfördes med en annan uppsättning av tillstånd, kan frekvensen av förekomst av biverkningar som observerats i dessa studier inte sammanfalla med det som erhölls i andra studier och observerades i klinisk praxis.
Pool av placebokontrollerade försök
4 placebokontrollerade kliniska prövningar genomfördes under 26 veckor. I en försök användes kanagliflozin som en monoterapi och i tre försök - som en extra terapi - till metformin, metformin + ett sulfonylureendivat eller metformin + pioglitazon. Totalt fick 1667 patienter canagliflozin, den genomsnittliga varaktigheten av exponering för kanagliflozin var 24 veckor. Patienterna fick en gång om dagen kanagliflozin i en dos av 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) eller placebo (N = 646). Medelåldern hos patienter i befolkningen var 56 år och 2% av patienterna var över 75%. Manspersoner stod för 50% av befolkningen, 72% av patienterna hörde till kaukasier, 12% var asiatiska och 5% var negroid eller afroamerikansk. Vid tidpunkten för kliniska prövningens början hade alla patienter ett diabetesvärde på 7,3 år, den genomsnittliga koncentrationen av HbA1c 8% och 20% av dem hade mikrovaskulära komplikationer på grund av diabetes. Njurfunktionen i början av kliniska prövningar var av normal eller måttlig grad nedsatt (medelvärdet av glomerulär filtreringshastighet i njurarna med nivån av kreatinin, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).
Nedan summeras de vanliga biverkningarna i samband med användningen av kanagliflozin och observerades under dessa 4 placebokontrollerade studier. Biverkningarna som anges nedan observerades inte vid tidpunkten för kliniska prövningar, uppträdde oftare vid användning av kanaglofosin än placebo och observerades hos ≥2% av patienterna som fick canagliflozin 100 eller 300 mg. Data anges i procent; Den första siffran är placebogruppen (N = 646), den andra är den som tog canagliflozin 100 mg (N = 833) och den tredje som tog canagliflozin 300 mg (N = 834).
Svampinfektioner hos könsorganen (inkludera följande definitioner - vulvovaginal candidiasis, vulvovaginal svampinfektion, vulvovaginit, vaginal infektion, vulvit och svampinfektion i könsorganen, procenttalet beräknas av antalet kvinnliga patienter i varje grupp i nämnaren - placebo (N = 312), kanagliflozin 100 mg (N = 425) och kanagliflozin 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 och 11,4%.
Urinvägsinfektioner (inklusive följande definitioner - urinvägsinfektion, cystit, njureinfektion och urosepsi): 4; 5,9 och 4,3%.
Ökad urinering (innehåller följande definitioner - polyuri, pollakiuri, en ökning av urinvolymen, persistent urinering för urinering och nocturi): 0,8; 5,3 och 4,6%.
Svampinfektioner hos könsorganen (inkludera följande definitioner - balanit eller balanopostit, candidal balanit och svampinfektion i könsorganen, procentandelskvoten beräknas av antalet manliga patienter i varje grupp i nämnaren - placebo (N = 334), kanagliflozin 100 mg (N = 408 ) och canagliflozin 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 och 3,7%.
Vulvovaginal klåda: 0; 1,6 och 3%.
Törst (innehåller följande definitioner - törst, torr mun och polydipsi): 0,2; 2,8 och 2,3%.
Illamående: 1,5; 2,2 och 2,3%.
En annan vanlig biverkning som inträffade oftare hos patienter som tog canagliflozin 100 mg (1,8%) och 300 mg (1,7%) än i placebogruppen (0,8%) var buksmärta.
Pool av kliniska prövningar med placebokontroll och aktiv kontroll
Fall av biverkningar för canagliflozin utvärderades också hos ett större antal patienter som deltog i kliniska prövningar med placebokontroll och aktiv kontroll.
Nedan summeras data från åtta kliniska prövningar med 6177 patienter som fick canagliflozin. Den genomsnittliga exponeringen för canagliflozin var 38 veckor, 1832 patienter fick canagliflozin mer än 50 veckor. Patienterna fick canagliflozin i en dos på 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) eller ett komparatorläkemedel (N = 3262) 1 gång per dag. Medelåldern hos patienter i befolkningen var 60 år, 5% av patienterna var över 75 år gamla. Manspersoner stod för 58% av befolkningen, 73% av patienterna hörde till kaukasier, 16% var asiatiska och 4% var negroid eller afroamerikan. Vid tidpunkten för kliniska prövningens början hade alla patienter ett diabetesvärde på 11 år, den genomsnittliga koncentrationen av HbA1c 8% och 33% av dem hade mikrovaskulära komplikationer på grund av diabetes. Njurfunktionen i början av kliniska prövningar var normal eller mildt nedsatt (den genomsnittliga glomerulära filtreringshastigheten i njurarna för blodkreatinin, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).
Typen och frekvensen av vanliga biverkningar som observerades i denna pool av 8 kliniska prövningar överensstämde med de som nämnts ovan i de placebokontrollerade försöken. Även såsom noteras ovan, kanagliflozina användningen också förknippade med biverkningar såsom trötthet (1,7% för referenspreparatet och 2,2 och 2% för kanagliflozina vid 100 och 300 mg, respektive) och förlust av styrka eller energi (d.v.s. asteni) (0,6% för komparatormediet och 0,7 och 1,1% för canagliflozin i en dos av 100 respektive 300 mg).
Förekomsten av pankreatit (akut eller kronisk) var 0,9; 2,7 och 0,9 per 1000 patientår av exponering för jämförelsemedlet respektive canagliflozin 100 respektive 300 mg.
Biverkningar associerade med överkänslighet (inklusive erytem, utslag, klåda, urtikaria och angioödem) inträffade i 3; 3,8 och 4,2% av patienterna som fick jämförelsemedlet och kanagliflozin i en dos av 100 respektive 300 mg. Hos 5 patienter observerades allvarliga fall av överkänslighetsreaktioner med användning av kanagliflozin, inklusive 4 fall av urtikaria och 1 fall av diffus utslag och urtikaria, som inträffade inom några timmar efter starten av behandling med canagliflozin. Bland dessa patienter slutade 2 personer att ta kanagliflozin. Hos 1 patient med urtikaria var det ett återfall efter att ha återupptaget kanagliflozin.
Biverkningar associerade med ljuskänslighet (inklusive fotosensitivitetsreaktionen, polymorf fotdermatit och solbränna) inträffade i 0,1; 0,2 och 0,2% av patienterna som fick jämförelsemedlet och kanagliflozin i en dos av 100 respektive 300 mg.
Andra biverkningar som uppträdde oftare med kangagloflozin än referensläkemedlet anges nedan.
Biverkningar associerade med en minskning av volymen av intercellulär vätska
Canagliflozin orsakar osmotisk diurese, vilket kan leda till en minskning av intravaskulär volym. I kliniska studier var behandling med canagliflozin förknippad med en dosberoende ökning av antalet fall av biverkningar associerade med en minskning av volymen extracellulär vätska (till exempel hypotension, postural yrsel, ortostatisk hypotension, synkope och uttorkning). Denna ökning observerades hos patienter som fick 300 mg kanagliflozin. Den största ökningen av incidensen av biverkningar i samband med en minskning av volymen av intercellulär vätska var förknippad med tre faktorer: användning av slingdiuretika, måttligt njursvikt (eGFR från 30 till 2) och ålder 75 år och äldre (se "Försiktighetsåtgärder"). Procentandelen patienter i vilka minst en biverkning observerades i samband med en minskning av volymen intercellulär vätska (pool av 8 kliniska prövningar) var (jämförelsemedicin, inklusive placebo, kanagliflozin 100 mg och kanagliflozin 300 mg):
- den allmänna befolkningen är 1,5; 2,3 och 3,4%;
- patienter i åldern 75 år och äldre - 2,6; 4,9 och 8,7%;
- patienter med eGFR 2 - 2,5; 4,7 och 8,1%;
- patienter som tar ögondiuretika - 4,7; 3,2 och 8,8%.
Alla patienter kan ha mer än en av riskfaktorerna ovan.
I en pool av 9 kliniska prövningar med i genomsnitt 85 veckors behandling med canagliflozin var andelen patienter som upplevde ett fall 1,3; 1,5 och 2,1% för att ta jämförelsemedlet och kanagliflozin i en dos av 100 respektive 300 mg. Den maximala risken för fallande fall observerades hos patienter under de första veckorna av behandling med canagliflozin.
Njurfunktion
Användningen av canagliflozin var förknippad med en dosberoende ökning av serumkreatininnivåer och en medföljande minskning av eGFR-nivåer. Det genomsnittliga antalet sådana fall var högre hos patienter med måttlig njursvikt fram till början av kliniska prövningar.
De fyra placebokontrollerade studier, i vilka före försöket, hade patienter normal njurfunktion eller en lätt grad av oordning, var andelen patienter som upplevde åtminstone en infallande betydande försämring av njurfunktionen (eGFR 2 och 30% lägre än den ursprungliga nivån) var 2, 1; 2 och 4,1% i placebogruppen och hos patienter som fick 100 respektive 300 mg kanagliflozin. Vid slutet av behandlingsperioden observerades en signifikant försämring av njurfunktionen i 0,5; 0,7 och 1,4% av patienterna som fick placebo, kanagliflozin 100 respektive 300 mg.
I kliniska prövningar med patienter med måttlig grad av njursvikt (initial eGFR från 30 till 2, är det genomsnittliga initialvärdet av eGFR 39 ml / min / 1,73 m 2), andelen patienter som har upplevt minst ett fall av signifikant försämring av njurfunktionen ( eGFR är 30% under initialnivå), var 6,9; 18 och 22,5% i placebogruppen och hos patienter som fick 100 respektive 300 mg kanagliflozin. Vid slutet av behandlingsperioden observerades en signifikant försämring av njurfunktionen i 4,6; 3,4 och 2,2% av patienterna som fick placebo, kanagliflozin 100 respektive 300 mg. I populationer av patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (N = 1085) och en initial nivå av eGFR på 30 till 2 (genomsnittligt initialt eGFR-värde av 48 ml / min / 1,73 m 2) var det totala antalet fall av signifikant nedsatt njurfunktion lägre, men den dosberoende en ökning av antalet sådana fall jämfört med placebo.
Användningen av canagliflozin var förknippad med ökad förekomst av biverkningar i samband med nedsatt njurfunktion (till exempel en ökning av kreatininnivåerna i blodet, en minskning av glomerulär filtreringshastighet, nedsatt njurfunktion och njursvikt), särskilt hos patienter med måttlig njursvikt.
I denna pool av studier var incidensen av biverkningar i samband med njurfunktionen hos patienter med måttligt njursvikt 3,7; 8,9 och 9,3% i de grupper som fick placebo, kanagliflozin 100 respektive 300 mg. Uppsägning av behandling på grund av biverkningar i samband med nedsatt njurfunktion krävdes i 1; 1,2 och 1,6% av fallen i respektive grupp (se "Försiktighetsåtgärder").
Svampinfektioner hos könsorganen
I de fyra placebokontrollerade försök med svampinfektioner av kvinnlig könsstympning (t.ex. vulvovaginala svampinfektioner, vulvovaginal candidiasis och vulvovaginal) inträffade hos 3,2; 10,4 och 11,4% av patienterna som fick placebo, respektive kanagliflozin 100 respektive 300 mg. Patienter med svampinfektioner i könsorganen var känsligare för utvecklingen av dessa biverkningar som svar på användningen av canagliflozin. Patienter som utvecklade en svampinfektion i könsorganen som svar på användningen av canagliflozin var mer benägna att återfalla och krävde behandling med orala eller lokala antimykotiska och antimikrobiella läkemedel. 0% av kvinnorna i placebogruppen och 0,7% av kvinnorna som fick canagliflozin krävde att behandlingen avslutades på grund av svampinfektioner i könsorganen (se "Försiktighetsåtgärder").
I denna pool av fyra placebokontrollerade kliniska prövningar inträffade svampinfektioner hos könsorganen (till exempel candidal balanit, balanopostit) i 0,6; 4,2 och 3,7% av männen som fick placebo respektive canagliflozin 100 respektive 300 mg. Infektioner av manliga könsorganen observerades vanligen oftare hos män som inte utför omskärelse och hos män med balanit eller balanopostitit i historien. Män som utvecklade en svampinfektion i könsorganen som svar på användningen av canagliflozin var mer benägna att få återkommande infektioner (22% som tog canagliflozin jämfört med dem i placebogruppen) och krävde behandling med orala eller lokala antimykotiska och antimikrobiella läkemedel än patienter som fick läkemedlet jämförelse.
Hos män, var andelen patienter som krävs avbrytande av behandlingen på grund av svampinfektioner i könsorganen var 0% i placebogruppen och 0,5% i gruppen som behandlades kanagliflozin respektive. Den kombinerade analysen av 8-kontrollerade kliniska studier avslöjade 0,3% av förhudsförträngning hos patienter som inte genomgår omskärelse och behandlas kanagliflozin, och 0,2% av fallen, vilket kräver cutoff för behandling av phimosis (cm. "Försiktighetsåtgärder").
I alla kliniska prövningar definierades hypoglykemi som någon händelse relaterad till symptomen där biokemisk hypoglykemi är dokumenterad (någon glukosnivå är ≤70 mg / dL). Allvarlig hypoglykemi definierades som en händelse förknippad med hypoglykemi när patienten behövde hjälp av en annan person för att återhämta sig från förlust av medvetandet eller allvarlig attack (oavsett om det fanns en låg nivå av glukos biokemiskt dokumenterad episod). I kliniska prövningar med individualiserad behandling uppträdde episoder av hypoglykemi oftare vid samtidig administrering av insulin eller sulfonylurea (se "Försiktighetsåtgärder"). Fall av hypoglykemi i kontrollerade kliniska prövningar sammanfattas nedan. Det första numret är antalet patienter som upplevt episoder av hypoglykemi; i parentes - Andel av antalet deltagare i en viss grupp.
Monoterapi med canagloflozin, sammanlagda fall: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).
Canagliflozin i kombination med metformin (26 veckor), i alla fall: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).
Canagliflozin i kombination med metformin (26 veckor), allvarliga fall: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).
Canagliflozin i kombination med metformin (52 veckor), i alla fall: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).
Canagliflozin i kombination med metformin (52 veckor), allvarliga fall: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).
Canagliflozin i kombination med sulfonylurea (18 veckor), i alla fall: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).
Canagliflozin i kombination med metformin och sulfonylurea (26 veckor), i alla fall: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).
Canagliflozin i kombination med metformin och sulfonylurea (26 veckor), allvarliga fall: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.
Canagliflozin i kombination med metformin och sulfonylurea (52 veckor), i alla fall: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).
Canagliflozin i kombination med metformin och sulfonylurea (52 veckor), allvarliga fall: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).
Canagliflozin i kombination med metformin och pioglitazon (26 veckor), i alla fall: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).
Canagliflozin i kombination med insulin (18 veckor), i alla fall: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).
Canagliflozin i kombination med insulin (18 veckor), svåra fall: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).
Förekomsten av benfrakturer bedömdes i en pool av nio kliniska prövningar med en genomsnittlig varaktighet av 85 gaggloflozinexponering. Förekomsten av etablerad benfraktur var 1,1; 1,4 och 1,5 per 100 patientår av observation i jämförelsemedikamentrupperna, kanagliflozin 100 respektive 300 mg. Frakturer observerades inte tidigare än 12 veckor efter behandlingsstart, mer liknade mindre skador (till exempel ett fall från en höjd som inte gör personens höjd) och begränsades till de övre extremiteterna (se "Försiktighetsåtgärder").
Förändringar i laboratorieparametrar och resultat av visuella forskningsmetoder
Ökat serumkalium. I populationer av patienter med måttligt njursvikt (eGFR från 45 till 2) som deltog i kliniska prövningar (N = 723) uppstod en ökning av serumkaliumnivåerna> 5,4 meq / l och 15% högre än initialnivåerna i 5, 3; 5 och 8,8% av patienterna som fick placebo, respektive kanagliflozin 100 respektive 300 mg. En signifikant ökning av kalium (≥6,5 mEq / L) observerades hos 0,4% av patienterna som fick placebo, observerades ej hos patienter som fick canagliflozin 100 mg och noterades hos 1,3% av patienterna som fick canagliflozin 300 mg.
Ökad serumkaliumhalt observerades oftare hos patienter som hade en initial nivå av kalium över normal. Bland patienter med måttligt njursvikt fick cirka 84% droger som drabbar kaliumutskiljning, såsom kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare (se "Försiktighetsåtgärder").
Ökad magnesiumhalter i serum. Kort efter behandlingen med canagliflozin (i 6 veckor) observerades en dosberoende ökning av serummagnesiumnivåerna, vilket hölls under behandlingen. I en pool av fyra placebokontrollerade kliniska prövningar var den genomsnittliga förändringen av magnesiumsumman i serum 8,1 och 9,3% för grupper som fick canagliflozin vid 100 respektive 300 mg jämfört med -0,6% för placebogruppen. Hos patienter med måttligt njursvikt ökade magnesiumhalterna i serum med 0,2; 9,2 och 14,8% i placebo-, kanagliflozin 100 respektive 300 mg-grupperna.
Ökat serumfosfatnivåer. Med användning av canagliflozin observerades en dosberoende ökning av serumfosfatnivåerna. I en pool av fyra placebokontrollerade kliniska prövningar var den genomsnittliga procentuella förändringen av serumfosfatnivåerna 3,6% och 5,1% för grupper som fick canflufluin 100 respektive 300 mg jämfört med 1,5% för placebogruppen. Hos patienter med måttligt njursvikt ökade den genomsnittliga serumfosfatnivån med 1,2; 5 och 9,3% i placebo-, kanagliflozin 100 respektive 300 mg-grupperna.
Ökat LDL-kolesterol och icke-HDL-kolesterol. I en pool av fyra placebokontrollerade kliniska prövningar observerades en dosberoende ökning av LDL-nivå med cangliflozin. Den genomsnittliga förändringen (procentuell förändring) från baslinjenivå av LDL i förhållande till placebo var 4,4 mg / dl (4,5%) och 8,2 mg / dl (8%) med canagliflozin 100 respektive 300 mg. Den genomsnittliga inledningsnivån för LDL i alla grupper varierade från 104 till 110 mg / dL (se "Försiktighetsåtgärder").
En dosberoende ökning av icke-HDL-kolesterol observerades vid användning av kanagliflozin. Den genomsnittliga förändringen (procentuell förändring) från initialnivå för icke-HDLP med avseende på placebo var 2,1 mg / dl (1,5%) och 5,1 mg / dl (3,6%) med canagliflozin 100 respektive 300 mg. Den genomsnittliga inledningsnivån för icke-LPVP i alla grupper varierade från 140 till 147 mg / dL.
Ökad hemoglobinnivå. I en pool av fyra placebokontrollerade kliniska prövningar var den genomsnittliga förändringen (procentuell förändring) från den initiala hemoglobinnivån -0,18 g / dl (-1,1%) för placebogruppen och 0,47 g / dl (3,5%) och 0,51 g / dl (3,8%) för grupper som mottog 100 respektive 300 mg canagliflozin. Den genomsnittliga initiala hemoglobinnivån i alla grupper var cirka 14,1 g / dl. Vid slutet av behandlingen, 0,8; 4 och 2,7% av patienterna som fick placebo, respektive kanagliflozin 100 respektive 300 mg, hade en hemoglobinnivå högre än VGN.
Minskad benmineraldensitet. Benmineraltätheten mättes hos 714 äldre patienter (medelålder 64 år) i kliniska prövningar med användning av tvåfoton röntgenabsorptiometri. Under 2 år hade patienter som slumpmässigt tilldelats grupper av canaglyflozin 100 och 300 mg en minskning av benmineraltätheten (efter korrektion för placebo) hos höftbenet med 0,9 respektive 1,2% och i ländryggen - 0,3 och 0,7 % respektive. Dessutom var en minskning av benmineraldensitet (efter korrektion för placebo) 0,1% i lårhalsen för båda doserna av canagliflozin och 0,4% i distal underarm för patienter som slumpmässigt tilldelades kanagliflozin 300 mg-gruppen. Förändringen i distalarmmen för patienter som slumpmässigt tilldelades kanagliflozin 100 mg gruppen var (efter en korrektion för placebo) 0%.
interaktion
Droginteraktioner (in vitro data)
Canagliflozin gav inte uttryck för CYP450 systemisoenzymer (CYP3A4, CYP2C 9, CYP2C 19, CYP2 B6 och CYP1A 2) i human hepatocytkultur. Han inhiberade inte cytokrom P450 isoenzymer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C 19, CYP2D6 eller CYP2E1) och svag hämmat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, enligt laboratorieundersökningar med humana levermikrosomer. In vitro-studier har visat att kanagliflozin är ett substrat av enzymerna UGT1A9 och UGT2B4, metaboliserande droger och läkemedelsbärare av P-gp och MRP2. Canagliflozin är en svag hämmare av P-gp.
Canagliflozin utsätts minimalt för oxidativ metabolism. Således är den kliniskt signifikanta effekten av andra läkemedel på farmakokinetiken för canagliflozin genom cytokrom P450-systemet osannolikt.
Effekt av andra droger på canaglyflozin
Kliniska data indikerar låg risk för signifikanta interaktioner med samtidig läkemedel.
Läkemedel som inducerar enzymerna i familjen UDF-GT (UGT) och läkemedelsbärare
Samtidig användning med rifampicin - icke-selektiv inducerare av ett antal UGT-familjenzymer och läkemedelsbärare, inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp och MRP2, - minskade exponeringen av cangliflozin. Att minska exponeringen av kanagliflozin kan leda till en minskning av dess effektivitet. Om det är nödvändigt att utse en inducerare av UGT-familjenzymer och läkemedelsbärare (till exempel rifampicin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) samtidigt med canagliflozin, är det nödvändigt att kontrollera koncentrationen av glycerad hemoglobin HbA1c hos patienter som får canagliflozin i en dos på 100 mg 1 gång per dag och för att möjliggöra en ökning av dosen av canagliflozin till 300 mg en gång om dagen om ytterligare glykemisk kontroll är nödvändig.
Läkemedelsinhiberande enzymer av UDF-GT-familjen (UGT) och läkemedelsbärare
Probenecid. Den kombinerade användningen av canagliflozin med probenecid, en icke-selektiv hämmare av flera enzymer hos UGT-familjen och läkemedelsbärare, inklusive UGTIA9 och MRP2, hade ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för canagloflozin. Eftersom kanagliflozin genomgår glukuronirovaniyu två olika enzymer i UGT-familjen och glukuronirovanie kännetecknas av hög aktivitet / låg affinitet, är utvecklingen av kliniskt signifikanta effekter av andra läkemedel på farmakokinetiken kanagliflozin genom glukuronirovaniya osannolikt.
Cyklosporin. Kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion med samtidig användning av kanagliflozin med cyklosporin - en hämmare av P-gp, CYP3A och flera läkemedelsbärare, inklusive MRP2, - observerades inte. Det noterades utvecklingen av outtryckta transienta tidvatten med samtidig användning av kangagloflozina och cyklosporin. Justering av dosen av canagliflozin rekommenderas inte. Inga signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas med andra P-gp-hämmare.
Nedan summeras data om effekten av läkemedelsdelning vid exponering av canagliflozin (visar förhållandet mellan de geometriska medelvärdena för AUC och Cmax med utnämning av samtidiga droger och utan det; ingen effekt = 1; 90% konfidensintervall). Med en enda tidpunkt för samtidiga droger ges värdena för AUC. inf, med multipel - för AUC 24. I följande fall krävs inte justeringsdosen kangagloflozina.
Med den kombinerade användningen av cyklosporin 400 mg en gång och kanagliflozin 300 mg 1 gång per dag i 8 dagar, indikatorerna AUC och Cmax canagliflozin var 1,23 (1,19-1,27) respektive 1,01 (0,91-1,11).
Vid kombinerad användning av en kombination av etinylestradiol 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg en gång och canagliflozin 200 mg en gång om dagen under 6 dagar AUC och C-indikatorermax kanagliflozin var 0,91 (0,88-0,94) respektive 0,92 (0,84-0,99).
Med gemensam användning av hydroklortiazid 25 mg 1 gång om dagen i 35 dagar och kanagliflozin 300 mg 1 gång om dagen i 7 dagar AUC och C indikatorermax canagliflozin var 1,12 (1,08-1,17) respektive 1,15 (1,06-1,25).
Med den kombinerade användningen av metformin 2000 mg en gång och kanagliflozin 300 mg 1 gång per dag i 8 dagar, indikatorerna AUC och Cmax canagliflozin var 1,1 (1,05-1,15) respektive 1,05 (0,96-1,16).
Med den kombinerade användningen av probenecid 500 mg 2 gånger om dagen i 3 dagar och kanagliflozin 300 mg 1 gång om dagen för 17 dagar AUC och C indikatorermax canagliflozin var 1,21 (1,16-1,25) respektive 1,13 (1-1,28).
Med den kombinerade användningen av rifampicin 600 mg 1 gång per dag i 8 dagar och kanagliflozin 300 mg en gång AUC och C indikatorermax canagliflozin var 0,49 (0,44-0,54) respektive 0,72 (0,61-0,84).
Påverkan av canagliflozin på andra droger
I kliniska studier kanagliflozin hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken av metformin, orala preventivmedel (etinyl levonorgestrel), glibenklamid, simvastatin, paracetamol eller warfarin med de data som erhölls in vivo och som indikerar en låg förmåga att inducera läkemedelsinteraktioner med substrat isozymer CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 och organisk katjonisk bärare (OCT).
Digoxin. Canagliflozin hade liten effekt på plasmakoncentrationer av digoxin. Patienter som tar digoxin bör övervakas korrekt.
Nedan summeras data om effekten av den gemensamma användningen av kanagliflozin vid exponering av samtidig läkemedel (förhållandet mellan de geometriska medelvärdena för AUC och C gesmax med utnämning av samtidiga droger och utan det; ingen effekt = 1; 90% konfidensintervall). Med en enda tidpunkt för samtidiga droger ges värdena för AUC. inf, med multipel - för AUC 24, för paracetamol - för AUC 0-12. I följande fall är inte justering av dosen av samtidig läkemedel nödvändig.
Med den kombinerade användningen av digoxin 0,5 mg 1 gång på den första dagen, sedan 0,25 mg 1 gång per dag i 6 dagar och canagliflozin 300 mg 1 gång per dag i 7 dagar AUC och C indikatorermax digoxin var 1,2 (1,12-1,28) respektive 1,36 (1,21-1,53).
Vid kombinerad användning av en kombination av etinylestradiol 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg en gång och canagliflozin 200 mg en gång om dagen under 6 dagar AUC och Cmax etinylestradiol var 1,07 (0,99-1,15) och 1,22 (1,1-1,35) och levonorgestrel-1,06 (1-1,13) och 1,22 (1,11-1, 35).
Med gemensam användning av glibenklamid 1,25 mg en gång och canagliflozin 200 mg 1 gång om dagen under 6 dagar AUC och Cmax glibenklamid var 1,02 (0,98-1,07) och 0,93 (0,85-1,01); 3-cis-hydroxyglybensamid-1,01 (0,96-1,07) och 0,99 (0,91-1,08) och 3-trans-hydroxyglybensamid-1,03 (0,97-1,09) respektive 0,96 (0,88-1,04).
Med den kombinerade användningen av hydroklortiazid 25 mg 1 gång om dagen i 35 dagar och canagliflozin 300 mg 1 gång om dagen i 7 dagar AUC och Cmax hydroklortiazid var 0,99 (0,95-1,04) respektive 0,94 (0,87-1,01).
Vid kombinerad användning av metformin 2000 mg och kanagliflozin 300 mg 1 gång per dag i 8 dagar AUC och Cmax metformin var 1,2 (1,08-1,34) respektive 1,06 (0,93-1,2).
Med den kombinerade användningen av paracetamol 1000 mg en gång och kanagliflozin 300 mg 2 gånger dagligen i 25 dagar AUC och Cmax paracetamol var 1,06 (0,98-1,14) respektive 1 (0,92-1,09).
Med samtidig användning av simvastatin 40 mg en gång och kanagliflozin 300 mg en gång dagligen i 7 dagar AUC och Cmax simvastatin var 1,12 (0,94-1,33) och 1,09 (0,91-1,31) och simvastatinsyra var 1,18 (1,03-1,35) och 1,26 (1, 1-1,45).
Med den kombinerade användningen av warfarin 30 mg en gång och kanagliflozin 300 mg 1 gång om dagen under 12 dagar AUC och Cmax (R) -warfarin var 1,01 (0,96-1,06) och 1,03 (0,94-1,13), (S) -warfarin - 1,06 (1-1,12) och 1, 01 (0,9-1,13) och INR-1 (0,98-1,03) respektive 1,05 (0,99-1,12).
Induktorer av enzymer i familjen UDF-GT (UGT)
Rifampicin. Den kombinerade användningen av canagliflozin med rifampicin, en icke-selektiv inducerare av ett antal enzymer i UGT-familjen, inklusive UGT1A9, UGT2B4, minskar AAG för canagliflozin med 51%. En sådan minskning av exponeringen av kanagliflozin kan minska dess effektivitet. Vid behov bör den gemensamma användningen av sådana UGT-inducerare (till exempel rifampicin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) med kanagliflozin överväga att öka dosen till 300 mg en gång om dagen, om patienterna tolererar en dos på 100 mg en gång om dagen, har eGFR> 60 ml / min / 1,73 m 2 och kräver ytterligare glykemisk kontroll. Hos patienter med 45 till 2 eGFR som får samtidig behandling med UGT-inducerare och kräver ytterligare glykemisk kontroll, bör en annan antihyperglykemisk behandling övervägas.
Digoxin. Vid samtidig administrering av canagliflozin 300 mg och digoxin observerades en ökning av AUC och Cmax digoxin vid 20 respektive 36%. Patienter som tar canagliflozin med digoxin bör vara under lämplig kontroll.
Positivt test för glukos i urinen. Glykemisk kontroll baserad på övervakning av urinlukosnivåer rekommenderas inte för patienter som får SGLT2-hämmare, som SGLT2-hämmare ökar utsöndringen av glukos genom njurarna och leder till en positiv reaktion på glukosinnehållet i urinen. Alternativa metoder bör användas för glykemisk kontroll.
Förvrängning av testresultat med 1,5-anhydroglucitol. Glykemisk kontroll, som är baserad på övervakning av 1,5-anhydroglucitol, rekommenderas inte, eftersom mätning av 1,5-anhydroglucitol är en opålitlig metod för glykemisk kontroll hos patienter som får SGLT2.
överdos
Symtom: Kända fall av överdosering kanagliflozina. Enkeltdoser av canagliflozin, som nått 1600 mg hos friska individer och 300 mg 2 gånger dagligen i 12 veckor hos patienter med typ 2-diabetes, tolererades i allmänhet väl.
Behandling: Vid överdosering är det nödvändigt att utföra de vanliga stödåtgärderna, till exempel att avlägsna ett icke absorberat ämne från mag-tarmkanalen, för att genomföra klinisk observation och stödjande behandling med hänsyn till patientens kliniska tillstånd. Canagliflozin eliminerades inte praktiskt taget under 4-timmars dialys. Det förväntas inte att canagliflozin rensas genom peritonealdialys.
Administreringsväg
Försiktighetsåtgärder ämnen Kanagliflozin
Allmänt. Användningen av canagliflozin hos patienter med diabetes mellitus typ 1 har inte studerats, så dess användning i denna kategori av patienter är kontraindicerad. Canagliflozin är kontraindicerat vid diabetisk ketosacidos, hos patienter med kronisk njursvikt i slutstadiet eller hos patienter i dialys, eftersom En sådan behandling kommer inte att vara effektiv i dessa kliniska fall.
Cancerframkallande och mutagenicitet. Prekliniska data visar inte någon specifik fara för människor, enligt resultaten av farmakologiska studier av säkerhet, toxicitet vid upprepad dosering, genotoxicitet, reproduktiv och ontogenetisk toxicitet.
Fertilitet. Effekten av canagliflozin på fertilitet hos människor har inte studerats. Effekten på fertilitet i samband med djurforskning observerades inte.
Hypoglykemi med samtidig användning med andra hypoglykemiska läkemedel. Det har visats att användningen av kanagliflozin som en monoterapi eller tillägg till hypoglykemiska medel (vars användning inte åtföljs av utvecklingen av hypoglykemi) sällan ledde till utvecklingen av hypoglykemi. Det är känt att insulin och hypoglykemiska medel som ökar sin utsöndring (till exempel sulfonylureendivat) orsakar utveckling av hypoglykemi. När canagliflozin användes som ett komplement till insulinbehandling eller genom att öka sin utsöndring (till exempel sulfonylureaderivat) var hypoglykemiens frekvens högre än hos placebo.
För att minska risken för hypoglykemi rekommenderas därför att minska dosen av insulin eller medel som ökar utsöndringen.
Minskad intravaskulär volym. Canagliflozin har en diuretikum effekt på grund av en ökning av glukosutskiljning av njurarna, vilket orsakar osmotisk diurese, vilket kan leda till en minskning av intravaskulär volym. I kliniska studier av canagliflozin observerades en ökad förekomst av biverkningar i samband med en minskning av intravaskulär volym (till exempel postural yrsel, ortostatisk hypotension eller arteriell hypotension) oftare under de första 3 månaderna med 300 mg canagliflozin. Patienter som kan vara mer mottagliga för oönskade reaktioner som är förknippade med en minskning av intravaskulär volym, inkluderar patienter som får loop-diuretika, patienter med nedsatt njurfunktion med måttlig svårighetsgrad och patienter i åldern ≥75 år.
Patienterna bör rapportera de kliniska symptomen på minskning av intravaskulär volym. Dessa biverkningar ledde ofta till att användningen av kanagliflozin upphörde och ofta med fortsatt administrering av kanagliflozin korrigerades genom att man ändra regimen för att ta antihypertensiva läkemedel (inklusive diuretika). Hos patienter med nedsatt intravaskulär volym bör justering av detta tillstånd säkerställas före behandling med canagliflozin.
Under de första 6 veckors behandling fanns det fall kanagliflozinom liten genomsnittlig snitt beräknad glomerulär filtrationshastighet på grund av en minskning i blodvolym. Patienter predisponerade för en större minskning av intravaskulär volym, såsom angivits ovan, är det ibland observerats under en signifikant reduktion i glomerulär filtrationshastighet (> 30%), som därefter tillåts och ibland kräva behandlingsavbrott kanagliflozinom.
Svampinfektioner hos könsorganen. I kliniska studier, frekvensen av vulvovaginal candidiasis (inklusive vulvovaginal och vulvovaginit svampinfektion) var högre i kvinnor som fick kanagliflozin, jämfört med placebogruppen. Patienter med vulvovaginal candidiasis i historien, som fick behandling med canagliflozin, var mer benägna att utveckla denna infektion. Bland patienter som behandlades med canagliflozin hade 2,3% mer än en episod av infektion. De flesta rapporterna om vulvovaginal candidiasis gällde de första fyra månaderna efter starten av behandling med canagliflozin. 0,7% av alla patienter slutade att ta kanagliflozina på grund av vulvovaginal candidiasis. Diagnosen av vulvovaginal candidiasis, som regel, grundades endast på grundval av symtom. I kliniska studier noterades effekten av lokal eller oral antifungal behandling som föreskrivits av en läkare eller taget ensam mot bakgrunden av pågående behandling med canagliflozin.
I kliniska studier var candidal balanit eller balanoposthit vanligare hos patienter behandlade med canagliflozin i doser på 100 och 300 mg jämfört med placebogruppen. Balanit eller balanoposthit utvecklades främst hos män som inte omskärdes, och utvecklades oftare hos män med balanit eller balanopostitit i historien. Hos 0,9% av patienterna som behandlades med kangagloflozin noterades mer än en episod av infektion. 0,5% av alla patienter slutade att ta kanagliflozin på grund av candidal balanit eller balanoposthit. I kliniska studier, i de flesta fall, behandlades infektionen med lokala antifungala medel som föreskrivits av en läkare eller taget ensam mot bakgrunden av pågående behandling med kanagliflozin. Sällsynta fall av fimos har rapporterats, och ibland genomgår en omskärning.
Benstörningar. I en studie av kardiovaskulära utfall hos 4327 patienter med diagnosen hjärt-kärlsjukdom eller hög kardiovaskulär risk var incidensen av benfrakturer 16,3; 16,4 och 10,8 per 1000 patientår av användning av canagliflozin i doser av 100 respektive 300 mg respektive placebo. En obalans i förekomsten av frakturer inträffade under de första 26 veckorna av behandlingen.
I den kumulativa analysen av andra studier av canagliflozin, där cirka 5800 patienter med diabetes från den allmänna befolkningen inkluderades var incidensen av benfrakturer 10,8; 12,0 och 14,1 per 1000 patientår av användning av canagliflozin i doser av 100 respektive 300 mg respektive placebo.
I 104 veckors behandling påverkade kanagliflozin inte BMD.
Påverkan på förmågan att köra fordon och mekanismer. Det har inte fastställts att canagliflozin kan påverka förmågan att köra bil och använda maskiner. Emellertid bör patienter vara medvetna om risken för hypoglykemi när de används kanagliflozina som komplement till insulinterapi eller läkemedel som ökar dess utsöndring, en ökad risk för biverkningar associerade med en minskning i blodvolym (postural yrsel), och en försämring i förmågan hos hantera fordon och mekanismer vid utveckling av oönskade reaktioner.
Hypotension. Canagliflozin orsakar en minskning av intravaskulär volym. Efter initiering av kanagliflozin kan symtomatisk hypotoni förekomma, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR 2 rekommenderas frekventare övervakning av njurfunktionen.
Hyperkalemi. Canagliflozin kan orsaka hyperkalemi. Patienter med måttlig njurdysfunktion, som tar läkemedel som påverkar kaliumutskiljning, såsom kaliumsparande diuretika eller droger som påverkar RAAS, har ökad risk att utveckla hyperkalemi (se "Biverkningar"). Patienter med nedsatt njurfunktion och hos patienter predisponerade för hyperkalemi PM på grund av mottagning eller för andra medicinska skäl kräver regelbunden övervakning av kaliumnivån i blodserum efter starten av kanagliflozina.
Hypoglykemi med kombinerad användning av insulin och insulin utsöndrande stimulanser. Insulin- och insulinutsöndringsstimulantia är kända för att orsaka hypoglykemi. Canagliflozin kan öka risken för hypoglykemi när den kombineras med insulin eller en insulinsekretagogue (se "Biverkningar"). För att minimera risken för hypoglykemi när den används tillsammans med canagliflozin kan det vara nödvändigt att använda lägre doser insulin eller insulinsekretagog.
Svampinfektioner hos könsorganen. Canagliflozin ökar risken för att utveckla svampinfektioner hos könsorganen. Patienter med svampinfektioner i könsorganen och män som inte har omskärits är mest utsatta för risk (se "Biverkningar"). Lämplig kontroll och behandling krävs.
Överkänslighetsreaktioner. Vid behandling med canagloflozin har fall av överkänslighetsreaktioner (till exempel generaliserad urtikaria) observerats, ibland allvarliga; Dessa reaktioner uppträdde vanligen inom några timmar eller några dagar efter starten av behandlingen med canagliflozin. Vid överkänslighetsreaktioner är det nödvändigt att avbryta användningen av canagliflozin, förskriva behandling och kontroll över tecken och symtom på dessa reaktioner tills deras upplösning (se "Biverkningar").
Benstörningar. Hos patienter som fick canagliflozin ökade risken för benfraktur som inträffade 12 veckor efter behandlingens början. Före behandlingen ska faktorer som leder till ökad risk för frakturer övervägas (se "Biverkningar").
Ökad LDL. Vid användning av kanagliflozin observerades en dosberoende ökning av LDL-nivåer (se "Biverkningar"). Lämplig övervakning och behandling krävs efter starten av kanagliflozin.