Insuliner New Nordisk: action, komposition och tillverkare

• Skäl

Läkemedelsföretaget Novo Nordisk, som grundades på initiativ av Nobelpriset för danskan Augustus Kroghs fysiologi och medicin, som ett insulinproduktionsbolag, firade sitt 90-årsjubileum i februari 2013. Till skillnad från andra stora läkemedelsföretag som producerar insulin tillsammans med andra olika läkemedel har Novo Nordisk sedan 1923 valt en specialisering och det mottagna mottot "Live, erövra diabetes!"

Chef för Novo Nordisk representantkontor i Ryssland och CIS Sergey Smirnov

Under 90-års historia har många framstående upptäckter inom diabetesbehandling tagits fram i företagets laboratorier, ett stort antal nya droger har utvecklats. Idag är Novo Nordisk världsledande inom utveckling och produktion av läkemedel för behandling av diabetes, som är det enda företaget med en komplett portfölj av modernt insulin.

Att efterlikna naturen är inte lätt

"Våra forskare är ständigt oroade över frågan om hur man förbättrar produktionstekniken för preparat baserade på proteinmolekyler för att få insulininsatsprofilen närmare insulinet av naturligt framkallat insulin hos friska människor", säger dr Mads Krogsgor Thorsen, VD och chefforskare, Novo Nordisk. - Vi jobbar med det idag. Vi tänker inte i fem år - vi tänker på årtionden. En sådan långsiktig strategi hjälper oss att utveckla fler och fler nya generationer av insulinpreparat. "

Biologiska preparat baserade på proteinmolekyler - terapeutiska proteiner - skiljer sig signifikant från traditionella kemiska läkemedel: verkan av ett kemiskt medel syftar till att blockera en viss process i kroppen i konstant läge och stora proteinmolekyler, såsom insulin, stimulerar processen endast vid behov. I en frisk person produceras insulin av bukspottkörteln och går omedelbart in i mikrocirkulationen, verkar cykliskt med karakteristiska toppar vid ätning samt upprätthåller en stadig basal nivå mellan måltiderna och på natten. I diabetes ges insulin subkutant. Ändra administreringsväg i kroppen ändrar dess handlingsprofil. Novo Nordisk forskare måste noggrant studera proteiner för att förstå vilka aminosyror som kan eller inte kan ersättas för att ge beredningens specifika egenskaper, men samtidigt undvika oönskade förändringar i dess egenskaper. För att erhålla det önskade resultatet, exempelvis för att förlänga verkan av proteinpreparatet, används också tillsättning av sidokedjor.

Nu utvecklas 12 olika diabetesläkemedel, som, som tidigare, förblir Novo Nordisks huvudsakliga verksamhet. "Vi har arbetat med denna sjukdom sedan när denna nisch var av liten intresse för någon," säger Thomsen. "Vi har unika forskningskompetenser och börjar nu förstå hur mycket mer kan göras för personer med diabetes."

Insulinportfölj "Novo Nordisk"

Problemet med övervakning, eller ganska självövervakning, över diabetes är ofta en svår uppgift för patienter även i länder med ett avancerat hälsovårdssystem. En undersökning genomförd 2010 i åtta länder med deltagande av 3 000 respondenter visade att en tredjedel av de svarande saknar insulininjektioner som en läkare föreskrev, medan 9 av 10 respondenter skulle vilja använda insulin mindre än en gång om dagen för att effektivt kontrollera diabetes. Därför är företagets specialister ständigt engagerade i utvecklingen av nya förbättrade läkemedel som tillgodoser patientens individuella behov. Utvecklingen av gentekniksteknik bidrog till att skapa en portfölj av modernt insulin (insulinanaloger) som gör det möjligt att effektivt och säkert nå och upprätthålla målnivån för blodsocker, med hänsyn till sjukdomens egenskaper samt internationella och nationella rekommendationer.

Strikt kontroll av blodsockernivån är nödvändig för att minska risken för allvarliga komplikationer och effektivare behandling. Dessutom påverkas framgången av behandlingarnas egenheter på grund av ras och etnicitet. För att påbörja insulinbehandling rekommenderar behandlingsriktlinjerna antingen modernt, långverkande insulin eller i vissa länder förblandat bifasiskt insulin.

Insulinbehandling kan intensifieras på två sätt: Användning av modernt förblandat insulin eller genom att lägga till en långverkande insulinanalog av kortverkande insulin till ett långverkande insulin. Bolagets portfölj är annorlunda genom att det gör att du kan ändra valet av behandling och använda principen om individualisering av insulinbehandling.

Levemir® är ett modernt långverkande insulin för en daglig daglig injektion (och vid behov två gånger om dagen), avsedd för behandling av diabetes mellitus typ 1 och typ 2. Levemir® är officiellt godkänt för användning hos barn från 2 år och är den första basala analogen av insulin som är tillåten för användning under graviditeten. Användning av läkemedlet Levemir® i början av insulinbehandling möjliggör optimal glykemisk kontroll och har en mindre uttalad effekt på kroppsvikt. Detta är viktigt eftersom införandet av insulin länge har associerats med en ökning i kroppsvikt, vilket enligt experter var ett hinder för insulinbehandlingens inledande.

NovoRapid® är det vanligaste ultrashortverkande insulinet i världen för att ta under måltiderna. Detta är det mest föreskrivna kortverkande insulinet i diabetes mellitus typ 1 och 2. Dessutom är det godkänt för gravida och ammande kvinnor. Patienter med otillräcklig kontroll av sockernivå under behandling med basalinsulin för att uppnå målen för behandling rekommenderas intensifiera med insulin NovoRapid®.

NovoMix®30 är ett tvåfasigt modernt insulin som uppfyller kroppens behov av insulin både under måltiden och mellan måltiderna. Det kan användas både för början och för intensivering av insulinbehandling. Huvudsakligen används för att behandla typ 2-diabetes.

Insulinerna Levemir® och NovoMix® uppnådde 2010 i nivå med blockbusters: försäljningen av var och en översteg 1 miljarder dollar på 12 månader. Insulin NovoRapid® har blivit en dubbel blockbuster, d.v.s. Försäljningen uppgick till mer än 2 miljarder dollar per år. Samtliga moderna insuliner från Novo Nordisk undersöktes i randomiserade dubbelblinda, placebokontrollerade studier. Säkerheten för deras användning övervakas med användning av observationer efter marknadsföring. Under 2010, enligt RD Directions Magazine, erkändes den mest auktoritativa publikationen av de mest framgångsrika affärsstrategierna och lösningarna inom läkemedel och bioteknik, Novo Nordisk för andra året i rad, som företaget med den bästa diabetesutvecklingsportföljen.

Glukagonliknande peptid 1 - en ny klass av diabetesmedicinering

Den antidiabetiska portföljen i vårt företag är inte begränsad till insulin. I typ 2 diabetes mellitus är det första steget i behandlingen att ändra patientens livsstil och använda tabletter eller GLP-1 (Viktoza®). Med otillräcklig effektivitet av dessa åtgärder kan patienten tilldelas insulin. Med lanseringen av Victoza® 2009 inledde Novo Nordisk ett nytt segment av marknaden för diabetesvård: GLP-1-analoger. Viktoza® har en 97% likhet med de naturliga hormonerna i mag-tarmkanalen. Läkemedlet Viktoza® administreras en gång om dagen och, som en naturlig GLP-1, stimulerar läkemedlet insulinsekretion endast genom pankreatiska beta-celler endast vid förhöjda blodsockernivåer.

GLP-1-terapi är en viktig innovation i behandlingen av typ 2-diabetes, eftersom minskningen av blodsockernivån orsakad av läkemedlet nästan inte åtföljs av risken för hypoglykemi. Läkemedlet är godkänt för användning hos vuxna med typ 2-diabetes i de fall där livsstil förändras och terapi med metformin - det vanligaste läkemedlet för behandling av typ 2-diabetes - tillåter inte att uppnå målglukosnivån. På mindre än två år har Viktoza® blivit det ledande läkemedlet i GLP-1-klassen i världen och är närvarande på mer än 60 marknader idag. Den används av mer än 700 tusen personer. Under 2011 översteg försäljningsnivån för drogen Viktoza® 1 miljarder dollar, dvs. Ett nytt läkemedel har blivit en blockbuster.

Insulinbehandling - den ständiga sökningen efter balans

Personer med diabetes som får insulinbehandling ska leta efter en balanspunkt varje dag. Otillräcklig dos av läkemedlet leder till hyperglykemi och kan i framtiden orsaka så allvarliga komplikationer som förlust av syn, kroniskt njursvikt, amputation av nedre extremiteterna. Överdosering leder till en kraftig minskning av blodsockernivån, farlig utveckling av ett livshotande tillstånd - hypoglykemisk koma.

Hypoglykemi, som patienten kan sluta med kolhydratintag, tillhör lungorna. Hypoglykemi anses vara svår, för att avlägsnas behöver den hjälp av en annan person för att injicera glukos, glukagon eller assistera vid intag av kolhydrater till en patient som inte kan äta ensam. Hos patienter med diabetes med bra ersättning (en indikator på glykat hemoglobin eller HbA1c, mindre än 7,0%) kan lätt hypoglykemi förekomma 1-2 gånger i veckan. Om en patient får en läkemedelsreducerande glukosänkningsterapi och dess målnivå för glykemi ligger nära de normala värdena som rekommenderas av de amerikanska, europeiska diabetesföreningarna och den ryska föreningen för endokrinologer, är det inte möjligt att helt undvika hypoglykemi när man når målglykemienivån. Samtidigt är symtomen på lågt blodsocker mycket obehagligt: ​​förvirring, yrsel, tremor, hjärtklappning och svettning. De utvecklas plötsligt, och nästan alla diabetespatienter försöker undvika dem. Om du inte startar behandling i tid kan hypoglykemi leda till utveckling av anfall eller förlust av medvetande och i sällsynta fall till irreversibla neurologiska störningar eller dödsfall.

Trots den höga förekomsten av hypoglykemi i allmänhet är allvarlig hypoglykemi, lyckligtvis, endast 3-4% i mortalitetsstrukturen hos diabetes mellitus. Därför är det inte förvånande att många patienter och till och med läkare vägrar minska blodsockret till den rekommenderade nivån. Som ett resultat blir hypoglykemi ett av de största hindren för att uppnå en nästan normal nivå av glykemi, vilket är nödvändigt för att förebygga sena vaskulära komplikationer av diabetes. Trots att på kort sikt kan biverkningarna av en hög blodglukosnivå inte ha stor inverkan på livskvaliteten, men med tiden kommer kroppen sannolikt att utveckla oåterkalleliga förändringar. Den europeiska framtida studien EPIC-Norfolk avslöjade en direkt koppling mellan hyperglykemi och risken för hjärt-kärlsjukdomar (en ökning av HbA1c med 1% ökar risken för hjärt-kärlsjukdomar 1,31 gånger, p < 0,001) [1]. Сходные данные были получены в исследовании ARIC [2]. Хорошо известное исследование UKPDS [3] показало, что снижение HbA1c на 1% ассоциировалось со снижением риска инфаркта миокарда на 14%, инсульта – на 12%. В исследовании ADVANCE повышение уровня HbA1c на 1% выше 6,5% в отношении микрососудистых осложнений и выше 7% в отношении макрососудистых осложнений ассоциировалось с увеличением на 40% риска микрососудистых осложнений и на 38% – макрососудистых (р < 0,0001). Таким образом, необходимость достижения целевых значений гликемии в настоящее время доказана.

Perspektivutveckling

Huvudsyftet med företagets forskning inom diabetes är att hitta nya behandlingsmetoder som effektivt och effektivt reducerar blodsockern samtidigt som risken för att utveckla lågt blodsocker (hypoglykemi) minskar. Ett sätt att minska risken för hypoglykemi och följaktligen uppnå stramare kontroll över blodsockernivån är användningen av "special" genetiskt manipulerat insulin, vilket simulerar insulininsatsen bättre i en frisk persons kropp.

För att möta behovet av basalt insulin skapades förlängda insulinanaloger. Även om de visade en lägre risk för överdriven blodsockerreduktion jämfört med humant insulin, är emellertid fortfarande användningen av insulinpreparat som är förknippade med en signifikant absorptionsvariabilitet, vilket kan leda till utveckling av hypoglykemi, inklusive vilket är särskilt obehagligt på natten. Dessutom måste dessa insuliner administreras samtidigt varje dag. Därför utvecklade Novo Nordisk ett nytt läkemedel, insulin degludek (Tresiba®).

Tresiba® är en basal insulinanalog av superlång verkan för administrering en gång dagligen, med en platt aktionsprofil som kan minska risken för hypoglykemi. Om det behövs kan du justera tiden för insulin administrering. Rayzodeg® är en löslig kombination av Tresiba® och NovoRapid® (insulin aspart), som ger kontroll av blodsocker både efter måltid och mellan måltider.

Insulin tabletter

Förutom nya och förbättrade insprutningsinsulin utvecklar Novo Nordisk insulin för oral administrering i form av tabletter. Under 2012 uppnåddes uppmuntrande resultat, men det finns fortfarande många tekniska problem.

Insulin och GLP-1 är komplexa proteinpreparat och när de tas in i mag-tarmkanalen utsätts de för matsmältningsenzymer som bryter ner proteiner som är nödvändiga för matsmältning och assimilering. Samtidigt förstörs proteindroger, vilket bör förbli oförändrat. Och även om vi antar att de på något sätt är bevarade i magen, är det svårt för dessa molekyler att passera genom membran i tarm enterocyter och gå in i blodomloppet.

Dessutom måste proteinerna absorberas av kroppen i en viss mängd och förbli i blodet i en viss koncentration under den nödvändiga tiden - oavsett om patienten är hungrig, har bara ätit eller lider av diarré. "Vi arbetar med att skapa insulin och GLP-1 för oral administrering i ungefär fem år. Jag kan säga att när vi började tyckte jag att det var nästan omöjligt, säger Peter Kurtshals, senior vice president och chef för diabetesforskning hos Novo Nordisk. "Men jag uppmuntras av de framsteg som har gjorts." Många företag försökte få oral insulin, men ingen kunde bevisa sitt koncept, och vi är redan nära detta. "

Bekvämlighet är nyckeln till framgång

Idag, när en person diagnostiseras med typ 2-diabetes, är han vanligtvis ordinerad glukossläckande läkemedel i form av tabletter, såsom metformin. Men för många personer med typ 2-diabetes utvecklas sjukdomen över tiden till scenen när insulinbehandling krävs för effektiv blodsockerkontroll. I detta fall skrämmer insulininsprutningar många. Läkare är ofta tvungna att övertala och träna patienter för effektiv och säker användning av insulin. Därför fördröjs övergången till insulinbehandling ofta, vilket potentiellt har allvarliga hälsoeffekter.

Insulin i form av tabletter skulle tillåta patienter att påbörja insulinbehandling tidigare och göra behandlingsprocessen mycket enklare.

Kunskap och erfarenhet

Novo Nordisk är fast besluten att vinna över diabetes, vilket förklarar den betydande investeringen av tid och pengar i utvecklingen av orala insulinformer och GLP-1. Peter Kurtskhals anser att företaget har de bästa specialisterna på detta område, som i sin tur har 90 års erfarenhet av sina föregångare i studien av insulin och tjugo års erfarenhet av GLP-1. Detta är av stor betydelse för utvecklingen av droger för oral administrering, och detta är vår största fördel gentemot konkurrenterna.

Medan Novo Nordisk är expert på studiet av proteinmolekyler, för att skapa sådana orala preparat, är det nödvändigt att utveckla en ny teknik som gör det möjligt för sina aktiva ingredienser att träffa målet. Under de senaste fem åren har företaget byggt upp stor kunskap och erfarenhet inom området och licensavtal och partnerskapsavtal har ingåtts med företag som har teknik för oral absorption av proteindosformer. "För Novo Nordisk är denna forskning ett nytt utvecklingsstadium: skapandet av teknik, djurmodeller och utformningen av experimentella kliniska prövningar", säger Peter Kurtshals. "Som ett resultat är det två orala insulinpreparat och tre GLP-1 orala preparat i fas 1 kliniska prövningar."

"Vi har en lång väg att gå. Det finns fortfarande många hinder framför oss, och vi är fortfarande inte säkra på att vi kommer att kunna övervinna dem, - tillägger Peter Kurtshals. "Men när vi tittar på de idéer vi har och våra prestationer tror jag att Novo Nordisk kommer att bli det första företaget att skapa oral insulin och GLP-1."

referenser

1. Khaw K.T., Wareham N., Bingham, S., Luben, R., Welch, A., Dag N. Intern. Med. 2004. Vol. 141 (6). S. 413-420.

2. Orala hypoglykemiska medel och diabetes mellitus / Hung Y.C., Lin C.C., Wang T.Y., Chang M.P., Sung F.C., Chen C.C. // Diabetes Metab Res Rev. 2013 aug 19. doi: 10.1002 / dmrr.2444.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensiv blodglukoskontroll med sulfonylurea eller insulin jämfört med konventionell diabetes (UKPDS) // Lancet. 1998. nr 352. R. 837-853.