Sulfonylurea läkemedel för behandling av diabetes

Hypoglykemi

Sulfonylurea är ett oralt glukossläppande läkemedel härrörande från sulfamid och används för att behandla typ 2-diabetes. Verkan av sulfonyluridemedel är baserad på stimulering av isceller (beta-celler) i bukspottkörteln, vilket leder till frisättning av insulin.

Sulfonylurea läkemedel inkluderar klorpropamid, tolazamid (syn. Tolinaze), glibenklamid (syn. Amaryl, antibet, apogliburid, betanaz, genglib, gilemal, glemaz, glibamid, glibenklamid Teva, glyburid, glidanil, glimistada, glizitol, glyukobene, Daon, DIANTA, maniglid, maninil, euglikon), tolbutamid, glimepirid (syn. glimepirid-teva, meglimid), gliclazid (syn. glidiab, diabeton CF diabinaks, diabrezid, predian, reklid), glipizid (syn. antidiab, glibenez, glibenez retard minidab, movogleken).

Verkningsmekanismen för sulfonylurearediater.

1. Stimulera beta-cellerna i bukspottkörteln (som upprätthåller insulinhalter i blodet, ge snabb insulinbildning och frisättning) och öka deras känslighet mot glukos.

2. Amplify insulinverkan för att inhibera insulinas aktivitet (enzym klyver insulin) anslutning försämrad insulin med proteiner, minska insulinbindande antikroppar.

3. Öka känsligheten hos receptorer från muskler och fettvävnader till insulin, öka mängden insulinreceptorer på vävnaderna.

4. Förbättra glukosutnyttjandet i musklerna och levern genom att potentiera endogent insulin.

5. Bromsglukosproduktion från levern, inhibera glukoneogenes (bildning av glukos i kroppen av protein, fett och andra. Icke-kolhydrater som), ketos (ökad halt av ketonkroppar) i levern.

6. fettvävnad: inhibera lipolys (nedbrytning av fett), aktiviteten hos produkten triglyceridlipas (ett enzym som bryter ned triglycerider i glycerol och fria fettsyror), förbättra upptag och oxidation av glukos.

7. Hämma aktiviteten hos alfa-celler i Langerhansöarna (alfaceller utsöndrar glukagon, en insulinantagonist).

8. Undertryck somatostatinsekretion (somatostatin hämmar insulinsekretion).

9. Öka plasmanivåerna av zink, järn, magnesium.

Läkemedel som ökar eller hämmar den hypoglykemiska effekten av sulfonylurinmediciner.

Stärka sockersänkande verkan.

Allopurinol, anabola hormoner, antikoagulanter (kumarin), sulfaläkemedel, salicylater, tetracykliner, betablockerare, MAO-blockerare, bezafibrat, cimetidin, cyklofosfamid, kloramfenikol, fenfluramin, fenylbutazon, etionamid, trometamol.

Hämma hypoglykemisk effekt.

Nikotinsyra och dess derivat, saluretika (tiazider), laxermedel,
indometacin, sköldkörtelhormoner, glukokortikoider, sympatomimetika,
barbiturater, östrogener, klorpromazin, diazoxid, acetazolamid, rifampicin,
isoniazid, hormonella preventivmedel, litiumsalter, kalciumkanalblockerare.

Indikationer för administrering av sulfonyluridemedel.

Typ 2-diabetes med följande villkor:

- Normal eller ökad kroppsvikt hos patienten;
- Den oförmåga att uppnå ersättning för sjukdomen med endast en diet;
- Sjukdomslängd upp till 15 år.

Sulfonylurea-verkningsmekanism

Sulfonylurea-derivat (PSM) har den mest uttalade hypoglykemiska effekten bland alla orala hypoglykemiska medel.

Idag finns det över 20 olika sulfonylurea-derivat i världen.

Sulfonylurea-derivat av den första generationen (karbutamid, tolbutamid, klorpropamid, tolazamid) och andra generationen (glykyvidon, gliclazid, glybenklamid, glipizid, glimepirid) isoleras.

Derivat av den första generationen sulfonylurinstoffer används praktiskt taget inte för närvarande, eftersom andra generationens sulfonylureaderivat är överlägsna i deras hypoglykemiska effekter och är samtidigt mindre benägna att orsaka biverkningar.

Verkningsmekanismen för sulfonylureaderivat är associerad med deras effekt på pankreatiska P-celler. När p-cellsulfonylurea-receptorer aktiveras stängs ATP-beroende K + -kanaler och p-cellemembran depolariseras. På grund av depolariseringen av cellmembran uppstår öppningen av Ca + -kanaler, och kalciumjoner börjar komma in i p-cellerna. Resultatet är frisättning av insulin från intracellulära granuler och frisättning av insulin i blodet.

Följaktligen ökar sulfonylureaderivaten känsligheten av p-celler till blodglukos, så deras användning är endast berättigad hos patienter med fungerande p-celler. Med ett väl valt inloppsläge inträffar huvuddelen av den stimulerade insulinutlösningen efter en måltid när blodglukosenivån ökar naturligt. Glibenklamid har den högsta affiniteten för ATP-beroende K + -kanaler av β-celler, därför har den den mest uttalade sockersänkande effekten bland alla sulfonylureendivat.

Extrapankreatiska effekter av sulfonylureaderivat har inte mycket klinisk betydelse, eftersom de inte spelar en signifikant roll i de terapeutiska effekterna av läkemedel i denna grupp. Det bör emellertid observeras att vissa sulfonylureaderivat (speciellt glimepirid) ökar något antal insulinreceptorer och glukostransportörer i muskel- och fettvävnad, vilket minskar insulinresistensen. Det finns bevis för att sulfonylureaderivat stimulerar frisättningen av somatostatin, så att de till viss del hämmar utsöndringen av glukagon.

Sulfonylureendivat absorberas väl i mag-tarmkanalen, men samtidig intag av mat eller svår hyperglykemi hos en patient kan minska absorptionshastigheten. Detta beror på det faktum att under hyperglykemi inhiberas motorens funktion i mag-tarmkanalen, vilket resulterar i att absorptionen av många läkemedel störs. För att undvika att blandas med mat rekommenderas läkemedel som normalt tas 30 minuter före måltid.

Glibenklamid har det lägsta biotillgängligheten indexet bland alla sulfonylureendivat, varför dess så kallade mikroniserade form, som har förbättrade farmakokinetiska parametrar, utvecklades relativt nyligen.

I blodet binder de flesta sulfonylureaderivatema till plasmaproteiner (90-99%). Effekten av denna grupp av läkemedel börjar vanligtvis 2-3 timmar efter administrering (mikroniserad form av glibenklamid - 1 timme).

Trots den korta halveringstiden är verkningsgraden av sulfonylureaderivat betydligt längre, så de flesta läkemedel tas 1-2 gånger om dagen. Å ena sidan beror detta på att sulfonylureendivat tenderar att fördela och kumulera i kroppen och å andra sidan till bildandet av aktiva metaboliter. Glipizid är härledd något snabbare än de andra sulfonylureendivaten, så det måste tas 3-4 gånger om dagen och därför har den nya formen utvecklats - fördröjd frisättning. Det har ett osmotiskt membran som permeerer vätskan inuti tabletten med gradvis frisättning av den aktiva substansen. Denna form av glipisid kallas det gastrointestinala terapeutiska systemet (GITS), det behöver endast tas 1 gång per dag.

Alla sulfonylureaderivat metaboliseras i levern, ibland med bildandet av aktiva metaboliter (glibenklamid, glimepirid). Utsöndringen av läkemedel i denna grupp utförs vanligen genom njurarna med urin, men glycidon utsöndras 95% i gallan genom tarmen. Om en patient har njursvikt från alla sulfonylureaderivat, är detta läkemedel att föredra.

Tabell. Några farmakokinetiska parametrar av läkemedel som ökar insulinsekretionen

Trots närvaron av hyperinsulinemi hos majoriteten av patienter med diabetes mellitus typ 2 är det inte tillräckligt för att övervinna den befintliga insulinresistensen hos eget insulin, och det är nödvändigt att öka koncentrationen av hormonet i blodet med droger. God kompensation av diabetes med sulfonylureaderivat förhindrar och fördröjer progressionen av sena komplikationer av sjukdomen.

Sulfonylurea-derivat har den mest uttalade hypoglykemiska effekten bland alla orala hypoglykemiska medel: monoterapi med droger i denna grupp minskar nivån av glycerat hemoglobin (fraktion A ₁ _c ) (HbA ₁ _c ) med 1,5-2%. Den relativa terapeutiska effekten av sulfonylureaderivat av den andra generationen är minst 100 gånger högre jämfört med preparat av denna grupp av den första generationen, därför används de senare sällan nu. Behandling med sulfonylureaderivat rekommenderas att börja med svagare läkemedel (till exempel med gliclazid eller glimepirid), och om de är ineffektiva, byt till starkare (glibenklamid).

Andra generationen sulfonylureaderivat förskrivs, med början med minimidoserna, och vid behov ökas dosen gradvis (med ett intervall på 1-2 veckor). Äldre patienter ska använda läkemedel med kortast möjliga verkan, med tanke på den höga risken för hypoglykemiska tillstånd i denna kategori av patienter.

Sulfonylurea-derivat kan användas både som monoterapi och i kombination med andra orala hypoglykemiska medel eller insulin. Man bör komma ihåg att utnämningen av två derivat av sulfonylurea samtidigt är oacceptabel. Monoterapi med läkemedel i denna grupp är indicerad för att kompensera för sjukdomen hos patienter med diabetes mellitus med typ 2 med en normal kroppsvikt och en reducerad nivå av C-peptid. Över tiden kan ersättning för hyperglykemi mot sulfonylureaderivat i dessa patienter förvärras på grund av utvecklingen av absolut insulinbrist (med en progressiv minskning av kroppsvikt, acetonuri, ketoacidos, en signifikant minskning av plasmapeptid C). En möjlig förklaring är att patienten har diabetes LADA. Med sann insulinbrist visas syftet med denna eller den här insulinerapi. Den kombinerade användningen av sulfonylureaderivat och insulin hos patienter med typ 2-diabetes visade inte någon fördel vid kontroll av sjukdomen jämfört med insulinmonoterapi.

Som kombinationsbehandling är sulfonylurea-derivat och metformin oftast gemensamt föreskrivna - i regel överviktiga patienter i vilka monoterapi med metformin inte har lyckats. Vid uppnående av resistent kompensation av en sjukdom är det nödvändigt att försöka minska en dos av derivat av sulfonylurea och återgå till monoterapi med metformin. Det är nödvändigt att undvika att förskriva för höga doser sulfonylureendivat, eftersom å ena sidan risken för att utveckla hypoglykemiska tillstånd ökar, och å andra sidan leder konstant stimulering av p-celler till deras utarmning. Droginducerad persistent hyperinsulinemi förstärker endast perifer insulinresistens - med andra ord bildas motstånd mot sulfonylureendivat. Då måste du överföra patienten till insulinbehandling. Ibland är detta en tillfällig åtgärd, och efter några månader, när känsligheten av p-celler i pankreas till sulfonylureaderivat återställs, kan du försöka gradvis ersätta insulin med dem. Med ineffektiviteten av kombinationen av läkemedel i denna grupp med metformin, eller om det finns kontraindikationer för utnämningen av metformin, kan du använda en kombination av sulfonylureaderivat med tiazolidindion.

Klorpropamid kan vara effektivt hos ett antal patienter med partiell diabetes insipidus, särskilt i kombination med diabetes mellitus. Som regel rekommenderas klorpropamid att användas i doser på 250-500 mg 1 p / dag.

Sulfonylurea-derivat tolereras vanligtvis väl av patienter.

Den vanligaste biverkningen av droger av den beskrivna gruppen (särskilt långverkande läkemedel som klorpropamid och glibenklamid) är hypoglykemi. Risken för att utveckla svår hypoglykemi är högst 1-3% för andra generationens sulfonylureendivat. Det är signifikant högre hos äldre, vilket förklaras av det större förekomsten vid denna ålder av faktorer som utlöser hypoglykemi. Sådana faktorer innefattar njurinsufficiens (leder till kumulation av sulfonylureendivat), leversvikt (metabolisk nedbrytning av sulfonylureendivat, reduktion av glukoneogenes), intag av vissa läkemedel, små mängder mat, alkoholkonsumtion och tillfälligt intag av ett stort antal tabletter. Dessutom bör man komma ihåg att med ålder, hos vissa patienter kan kroppsvikten minska och bibehålla användningen av sulfonylureaderivat i samma dos kan leda till hypoglykemi. Behandling av hypoglykemi orsakad av läkemedel av den beskrivna gruppen utförs med användning av intravenös administrering av glukoslösning; Med tanke på den långa aktivitetsperioden för sulfonylureaderivat kan upprepade administreringar vara nödvändiga inom 24-48 timmar.

Oftare i närvaro av sulfonylureaderivat finns emellertid en ökning av kroppsvikt på grund av utsöndringen av endogent insulin. Viktökning kan undvikas genom att man följer en diet med lågt kaloriinnehåll.

Sulfonylurea-derivat blockerar ATP-beroende K + -kanaler i myokard- och koronarkärlen och därigenom störar dilatationen av kärlen, förvärras vänster ventrikulär funktion och som ett resultat bildas ett stort område av nekros. Därför är det nödvändigt att ersätta behandling med sufonylurea med insulinbehandling när en patient utvecklar någon kardiovaskulär komplikation.

Biverkningar från mag-tarmkanalen inkluderar illamående, kräkningar, diarré, anorexi och till och med kolestatisk gulsot, men deras frekvens är ganska låg.

Utvecklingen av allergiska reaktioner mot sulfonylureaderivat är också mycket sällsynt: hudutslag förekommer hos mindre än 1% av patienterna.

Det är extremt sällsynt att prerapatik i denna grupp orsakar leuco- och trombocytopeni, agranulocytos, aplastisk och hemolytisk anemi.

Klorpropamid har två specifika biverkningar. Först, genom att hämma metabolismen av acetaldehyd mot bakgrund av klorpropamid, efter att en patient har tagit alkohol, kan en sulfiramliknande reaktion uppträda - en obehaglig känsla i form av blodflöden i ansiktet. För det andra kan klorpropamid, som förstärker verkan av antidiuretiskt hormon (ADH), orsaka hyponatremi och signifikant vätskeretention i kroppen - med andra ord orsaka utveckling av syndrom av otillräcklig utsöndring av ADH.

Kontraindikationer för att förskriva läkemedel som ökar insulinsekretionen inkluderar:

Typ 1 diabetes.
Graviditet.
Amning.
Svårt njursvikt.
Leverinsufficiens.

För närvarande är de flesta sulfonylureendivaten klass C för riskanvändning under graviditeten. deras användning hos gravida kvinnor rekommenderas inte, istället föreskrivs insulinbehandling.

Äldre människor på grund av ökad risk för hypoglykemi hos dem rekommenderas inte att förskriva långverkande sulfonylureendivat; istället är det bättre att använda kortverkande läkemedel (gliclazid, glycvidon).

De flesta läkemedel som har en hypoglykemisk effekt, när de tas tillsammans med sulfonylureaderivat, kan provocera utvecklingen av hypoglykemiska tillstånd.

Läkemedel med hypoglykemisk effekt (ökning av effekten av insulin):

Vissa läkemedel förskjuter sulfonylurea-derivat från deras association med plasmaproteiner, varigenom koncentrationen av fria läkemedelsprodukter av den beskrivna gruppen i blodet ökar och dess effekt på p-celler ökar. Sådana läkemedel innefattar andra sulfonylureaderivat (t ex tiaziddiuretika), klofibrat, salicylsyraderivat, warfarin.

Om dosen av sulfonylureaderivaten väljs mot bakgrund av medicineringen med hyperglykemisk verkan, kan den abrupta annulleringen av den senare orsaka utveckling av hypoglykemi.

Läkemedel med hyperglykemisk verkan (försvagad effekten av insulin):

Översikt över sulfonylureapreparat

Med otillräcklig insulinproduktion anslöt sig en ökning av koncentrationen. Sulfonylurea-derivat är läkemedel som ökar hormonsekretionen och är syntetiska hypoglykemiska läkemedel.

De präglas av en mer uttalad effekt än andra tabletter med liknande effekt.

Kortfattat om läkemedelsgruppen

Sulfonylurea-derivat (PSM) - en grupp läkemedel avsedda för behandling av diabetes. Förutom hypoglykemi har en kolesterolsänkande effekt.

Klassificering av läkemedel sedan introduktionen:

Den första generationen representeras av klorpropamid, tolbutamid. Idag används de praktiskt taget inte. Kännetecknas av en kortare åtgärd, för att uppnå den effekt som utses i en större volym.
Den andra generationen - Glibenclamide, Glipizid, Gliclazide, Glimepirid. Har mindre uttalade manifestationer av biverkningar, utses i mindre kvantiteter.

Med hjälp av en grupp läkemedel är det möjligt att uppnå god ersättning för diabetes. Detta låter dig förhindra och sakta ner utvecklingen av komplikationer.

Mottagning PSM ger:

minskad leverglukosproduktion;
stimulering av pankreatiska p-celler för att förbättra glukoskänsligheten;
ökad vävnadskänslighet mot hormonet;
hämning av somatostatinsekretion, som hämmar insulin.

Lista över PSM produkter: Glibamid Manin, glibenklamid, Teva, Amaryl, Glizitol, Glemaz, Glizitol, Tolinaze, Glibetik, Gliklada, Meglimid, Glidiab, Diabeton diazid, Reklid, Oziklid. Glibenez, Minidab, Movogleken.

Verkningsmekanism

Huvudkomponenten påverkar kanalernas specifika receptorer och blockerar dem aktivt. Det finns en depolarisering av p-cellemembran och som ett resultat öppningen av kalciumkanaler. Efter det kommer Ca-joner in i beta-cellerna.

Resultatet är frisättningen av hormonet från de intracellulära granulerna och dess frisättning i blodet. Effekten av PSM beror inte på koncentrationen av glukos. Av detta skäl uppstår ett hypoglykemiskt tillstånd ofta.

Droger absorberas i matsmältningssystemet, deras åtgärd börjar 2 timmar efter intag. Metaboliserad i levern, utsöndras, förutom Glykvidon, genom njurarna.

Halveringstiden och verkningsgraden för varje läkemedelsgrupp är annorlunda. Plasmaproteinbindning är från 94 till 99%. Avlägsningsvägen beroende på läkemedlet är renal, njure-hepatisk, hepatisk. Absorptionen av den aktiva substansen minskas när man delar mat.

Indikationer för utnämning

Sulfonylureaderivat är förskrivna för typ 2-diabetes i sådana fall:

med otillräcklig insulinproduktion
samtidigt som känsligheten för vävnadshormon reduceras;
med ineffektiviteten av dietterapi.

Kontraindikationer och biverkningar

Kontraindikationerna av sulfonylureaderivat innefattar:

Typ 1 diabetes;
leverdysfunktion;
graviditet;
amning;
renal dysfunktion;
ketoacidos;
operativa insatser
överkänslighet mot sulfonamider och hjälpkomponenter;
intolerans mot PSM;
anemi;
akuta infektiösa processer;
ålder upp till 18 år.

Inga läkemedel ordineras för högfastsocker - mer än 14 mmol / l. Applicera inte heller när det dagliga behovet av insulin är mer än 40 U. Rekommenderas inte för patienter med svår diabetes mellitus i närvaro av β-cellbrist.

Glykvidon kan utses till personer med ringa njurskador. Dess uttag utförs (cirka 95%) genom tarmarna. Användningen av PSM kan bilda resistens. För att minska dessa fenomen kan de kombineras med insulin och biguanider.

Läkemedelsgruppen tolereras vanligtvis väl. Bland de negativa effekterna av hyppig hypoglykemi observeras allvarlig hypoglykemi endast i 5% av fallen. Även under behandlingen observeras viktökning. Detta beror på utsöndringen av endogent insulin.

Följande biverkningar är mindre vanliga:

dyspeptiska störningar;
metallisk smak i munnen;
hyponatremi;
hemolytisk anemi;
nedsatt njurfunktion
allergiska reaktioner;
avbrott i levern
leukopeni och trombocytopeni;
kolestatisk gulsot.

Dosering och administrering

Dosering av PSM ordinerad av en läkare. Det bestäms utifrån dataanalysen av tillståndet för ämnesomsättningen.

Det är lämpligt att starta behandling med PSM med svagare, i frånvaro av effekt, växla till starkare droger. Glibenclamid har en mer uttalad sockersänkningseffekt än andra hypoglykemiska orala substanser.

Mottagning av den utsedda medicinen från denna grupp börjar med minsta doser. Inom två veckor ökar den gradvis. PSM kan administreras med insulin och andra förformade hypoglykemiska medel.

Dosen i sådana fall reduceras, det är korrekt att välja. Vid uppnåendet av stadig gottgörelse återkommer det vanliga behandlingssystemet. När behovet av insulin är mindre än 10 enheter / dag, gör doktorn patientens övergång till sulfonylureapreparat.

Typ 2-diabetesbehandling

Doseringen av ett visst läkemedel anges i bruksanvisningen. Generationen och egenskaperna hos läkemedlet i sig (aktiv beståndsdel) beaktas. Den dagliga dosen för klorpropamid (generation 1) - 0,75 g, tolbutamid - 2 g (2 generationen) glikidon (2: a generationen) - upp till 0,12 g glibenklamid (generation 2) - 0,02, patienter med nedsatt njurfunktion och lever äldre initial dosering reduceras.

Alla medel från PSM-gruppen tas en halvtimme till en timme före måltiderna. Detta ger bättre absorption av droger och som en konsekvens en minskning av postprandial glykemi. Om det finns uppenbara dyspeptiska störningar tas PSM efter måltid.

Säkerhetsföreskrifter

Hos äldre människor är risken för hypoglykemi mycket högre. För att förhindra oönskade konsekvenser är denna kategori av patienter förskrivna läkemedel med kortast möjliga tid.

Det rekommenderas att neka långverkande läkemedel (Glibenclamide) och byta till kortverkande (Glikvidon, Gliclazide).

Att ta sulfonylureendivat orsakar risken för hypoglykemi. Under behandlingsprocessen är det nödvändigt att övervaka sockernivån. Det rekommenderas att följa behandlingsplanen som fastställts av läkaren.

Om det avvisas kan mängden glukos variera. Vid utveckling av andra sjukdomar vid behandling av PSM måste du informera läkaren.

Under behandlingen behandlas följande indikatorer:

Det rekommenderas inte att ändra dosen, byta till ett annat läkemedel, sluta behandlingen utan samråd. Läkemedel är viktiga att tillämpa vid den schemalagda tiden.

Överskridande av den föreskrivna dosen kan leda till hypoglykemi. För att eliminera det tar patienten 25 g glukos. Varje sådan situation vid ökad dosering av läkemedlet rapporteras till läkaren.

Vid allvarlig hypoglykemi, som åtföljs av medvetslöshet, måste du söka medicinsk hjälp.

Introducerad glukos. Du kan behöva ytterligare en injektion av glukagon IM / IV. Efter det första hjälpen kommer det att bli nödvändigt att övervaka tillståndet i flera dagar med regelbunden mätning av socker.

En video om diabetes typ 2 droger:

Samspelet mellan PSM och andra läkemedel

Medan andra läkemedel tas i beaktande beaktas deras kompatibilitet med sulfonylurin. Öka den hypoglykemiska effekten av anabola hormoner, antidepressiva medel, betablockerare, sulfonamider, klofibrat, manliga hormoner, kumarin, läkemedel tetracyklin, mikonazol, salicylater, andra hypoglykemiska medel och insulin.

Minska effekten av PSM kortikosteroider, barbiturater, glukagon, laxermedel, östrogener och progestiner, nikotinsyra, Klorpromazin, fenotiazin, diuretika, sköldkörtelhormoner, Isoniazid, tiazider.

Farmakologisk grupp - Hypoglykemiska syntetiska och andra medel

Undergruppsberedningar är uteslutna. aktivera

beskrivning

Hypoglykemiska eller antidiabetika är läkemedel som minskar blodsockernivån och används för att behandla diabetes.

Tillsammans med insulin, vilka preparat är lämpliga endast för parenteral användning finns det ett antal syntetiska föreningar som har en hypoglykemisk effekt och är effektiva när de tas oralt. Dessa läkemedel har huvudanvändningen i diabetes mellitus typ 2.

Orala hypoglykemiska (hypoglykemiska) medel kan klassificeras enligt följande:

- sulfonylurearediater (glibenklamid, glycidon, gliclazid, glimepirid, glipizid, klorpropamid);

- meglitinider (nateglinid, repaglinid);

- biguanider (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidindioner (pioglitazon, rosiglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon);

- alfa-glukosidashämmare (acarbose, miglitol);

Hypoglykemiska egenskaper hos sulfonylureaderivat upptäcktes av en slump. Förmågan hos föreningarna i denna grupp att ha en hypoglykemisk effekt upptäcktes under 50-talet när en minskning av blodglukos observerades hos patienter som fick antibakteriella sulfanilamidpreparat för behandling av infektionssjukdomar. I detta avseende började sökningen för sulfonamidderivat med en uttalad hypoglykemisk effekt på 1950-talet. Syntesen av de första sulfonylureendivaten, som kunde användas för behandling av diabetes, utfördes. De första sådana drogerna var carbutamid (Tyskland, 1955) och tolbutamid (USA, 1956). I början av 50-talet. Dessa sulfonylureaderivat har börjat tillämpas i klinisk praxis. På 60-70-talet Sulfonylurea-preparat av II-generationen uppträdde. Den första representanten för andra generationens sulfonyluridemedel - glibenklamid - började användas för behandling av diabetes 1969, började 1970 använda glibornurid sedan 1972 - glipizid. Nästan samtidigt uppträdde gliclazid och glikvidon.

1997 fick repaglinid (en grupp av meglitinider) till behandling av diabetes.

Historien om tillämpningen av biguanider går tillbaka till medeltiden, då växten Galega officinalis (fransk lilja) användes för att behandla diabetes. I början av 1800-talet isolerades alkaloidgalegin (isoamyleneguanidin) från denna växt, men i sin rena form visade sig det vara mycket giftigt. 1918-1920 De första läkemedlen - guanidinderivat - biguanider utvecklades. Därefter blede försök att behandla diabetes mellitus med biguanider på grund av upptäckten av insulin i bakgrunden. Biguanider (fenformin, buformin, metformin) introducerades endast i klinisk praxis 1957-1958. efter sulfonylurea derivat av den första generationen. Det första läkemedlet i denna grupp är fenformin (på grund av en uttalad bieffekt - utvecklingen av mjölksyraosion - var oanvändbar). Buformin, som har en relativt svag hypoglykemisk effekt och en potentiell risk för laktacidos, har också avbrutits. För närvarande används endast metformin från biguanidgruppen.

Tiazolidindioner (glitazoner) gick in i klinisk praxis 1997. Troglitazon var det första läkemedlet godkänt för användning som ett hypoglykemiskt medel, men dess användning var förbjudet år 2000 på grund av dess höga hepatotoxicitet. Hittills används två droger i denna grupp - pioglitazon och rosiglitazon.

effekt sulfonylurea derivat associerad huvudsakligen med stimulering av betakar celler i bukspottkörteln, åtföljd av mobilisering och ökad frisättning av endogent insulin. Huvudförutsättningen för manifestationen av deras effekt är närvaron av funktionellt aktiva beta-celler i bukspottkörteln. På membranet av beta-celler binds sulfonylureaderivaten till specifika receptorer associerade med ATP-beroende kaliumkanaler. Sulfonylurea-receptorgenen klonas. Den klassiska sulfonylurea-receptorn med hög affinitet (SUR-1) befanns vara ett protein med en molekylvikt av 177 kDa. Till skillnad från andra sulfonylurea-derivat binds glimepirid till ett annat protein konjugerat med ATP-beroende kaliumkanaler och har en molekylvikt av 65 kDa (SUR-X). Dessutom innehåller K 6,2-kanalen intramembran-subenheten Kir 6.2 (protein med en molekylvikt av 43 kDa), som är ansvarig för transporten av kaliumjoner. Man tror att som ett resultat av denna interaktion uppstår "stängning" av kaliumkanaler av betaceller. Ökad koncentration av K + joner i cellen bidrar till membran depolarisering, öppningen av potentiellt beroende Ca 2+ kanaler och en ökning av intracellulärt innehåll av kalciumjoner. Resultatet är en frisättning av insulin från betaceller.

Med långvarig behandling med sulfonylureaderivat, försvinner deras initial stimulerande effekt på insulinutsöndringen. Detta antas bero på en minskning av antalet receptorer på beta-cellerna. Efter en paus i behandlingen återställs reaktionen av beta-celler för att ta droger i denna grupp.

Vissa sulfonylurinstamider har också en extrapankreatisk effekt. Extrapankreatiska effekter har inte mycket klinisk betydelse, det vill säga en ökning av insulinberoende vävnadens känslighet för endogent insulin och en minskning av bildningen av glukos i levern. Mekanismen för utveckling av dessa effekter beror på att dessa läkemedel (särskilt glimepirid) ökar antalet insulinkänsliga receptorer på målceller, förbättrar interaktion mellan insulin och receptor, återställer transduktion av postreceptorsignalen.

Dessutom finns det bevis för att primer sulfonylureor stimulerar frisättningen av somatostatin och därigenom hämmar utsöndringen av glukagon.

I generation: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetohexamid, klorpropamid.

II generation: glibenklamid, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazid, glipizid.

III generation: glimepirid.

För närvarande, i Ryssland, används generellt sulfonylureapreparat praktiskt taget inte.

Huvudskillnaden mellan andra generationens läkemedel från den första generationen sulfonylureendivat är den större aktiviteten (50-100 gånger), vilket gör det möjligt för dem att användas i lägre doser och därigenom minskar sannolikheten för biverkningar. Individuella representanter för hypoglykemiska sulfonylureaderivat av den första och andra generationen skiljer sig åt i aktivitet och tolerans. Således är den dagliga dosen av läkemedel av den första generationen - tolbutamid och klorpropamid - 2 respektive 0,75 g och läkemedel av andra generationen - glibenklamid - 0,02 g; glykvidon - 0,06-0,12 g. Förberedelser av andra generationen tolereras vanligtvis bättre av patienter.

Sulfonylurea-läkemedel har olika svårighetsgrad och varaktighet, vilket bestämmer valet av läkemedel för utnämningen. Den mest uttalade hypoglykemiska effekten av alla sulfonylureendivat har glibenklamid. Den används som referens för att bedöma den hypoglykemiska effekten av nyligen syntetiserade läkemedel. Den kraftiga hypoglykemiska effekten av glibenklamid beror på det faktum att den har den högsta affiniteten för ATP-beroende kaliumkanaler av pankreatiska beta-celler. För närvarande produceras glibenklamid både i form av en traditionell doseringsform och i form av en mikroniserad form - en speciellt krossad form av glibenklamid, vilket ger en optimal farmakokinetisk och farmakodynamisk profil på grund av snabb och fullständig absorption (biotillgänglighet om cirka 100%) och tillåter användning av läkemedel i mindre doser.

Gliclazid är det näst vanligast föreskrivna orala hypoglykemiska medlet efter glibenklamid. Förutom att gliclazid har en hypoglykemisk effekt förbättras de hematologiska parametrarna, blodets reologiska egenskaper och har en positiv effekt på hemostas och mikrosirkulationssystem. förhindrar utvecklingen av mikrovaskulit, inkl. lesion av näthinnan; hämmar trombocytaggregation, ökar signifikant det relativa disaggregationsindexet, ökar heparin och fibrinolytisk aktivitet, ökar toleransen mot heparin och uppvisar också antioxidantegenskaper.

Glikvidon är ett läkemedel som kan ordineras till patienter med måttligt svårt nedsatt njurfunktion, eftersom endast 5% av metaboliterna elimineras genom njurarna, resten (95%) genom tarmarna.

Glipizid, som har en uttalad effekt, är minimal när det gäller hypoglykemiska reaktioner, eftersom den inte ackumuleras och inte har några aktiva metaboliter.

Orala antidiabetesmedel är det primära sättet att läkemedelsterapi av diabetes mellitus typ 2 (insulin-oberoende) och vanligen tilldelade patienter äldre än 35 år utan ketoacidos, undernäring, komplikationer eller samtidig sjukdom som kräver omedelbar insulin.

Sulfonylurea läkemedel rekommenderas inte för patienter som med rätt diet har ett dagligt insulinbehov på mer än 40 U. Också är de inte förskrivas till patienter med allvarliga former av diabetes (i beta-cell insufficiens uttryckta), om koma eller diabetisk ketos en historia av hyperglykemi ovan 13,9 mmol / L (250 mg%) och höga faste glykosuri på bakgrunds kost.

Överföring till behandling med sulfonylurea patienter med diabetes mellitus som är på insulinbehandling är möjlig om kolhydratmetabolismstörningar kompenseras vid insulindoser under 40 U / dag. Med doser insulin upp till 10 IE / dag kan du omedelbart byta till behandling med sulfonylureor.

Långvarig användning av sulfonylureaderivat kan orsaka resistensutveckling, som kan övervinnas genom kombinationsbehandling med insulinpreparat. I diabetes typ 1, insulinpreparat kombination med sulfonylureor är möjligt att minska de dagliga kraven insulin och förbättrar sjukdomsförloppet, inklusive bromsa utvecklingen av retinopati, som i viss mån är associerad med aktivitets angioproteguoe sulfonylkarbamider (särskilt II generation). Det finns emellertid indikationer på deras möjliga aterogena effekt.

Dessutom kombineras sulfonylureendivaten med insulin (denna kombination anses lämplig om patientens tillstånd inte förbättras vid förskrivning av mer än 100 IE insulin per dag), ibland kombineras de med biguanider och akarbos.

Vid användning av sulfonamid hypoglykemiska läkemedel bör övervägas att antibakteriella sulfonamider indirekta antikoagulantia, fenylbutazon, salicylater, etionamid, tetracykliner, kloramfenikol, cyklofosfamid hämmar deras metabolism och öka effektiviteten (kanske hypoglykemi). När de kombineras sulfonylureaderivat med tiaziddiuretika (. Hydroklortiazid, etc.) och CCB (. Nifedipin, diltiazem, etc.) i höga doser uppträder antagonism - tiazider hämma effekten av sulfonylureaderivat grund av öppnandet av kaliumkanaler, och CCL störa flödet av kalciumjoner i betacellerna i bukspottkörteln körtel.

Sulfonylurea-derivat ökar alkoholens effekt och intolerans, förmodligen på grund av fördröjd oxidering av acetaldehyd. Antabus-liknande reaktioner är möjliga.

Alla sulfonamidhypoglykemiska läkemedel rekommenderas att tas 1 timme före måltid, vilket bidrar till en mer uttalad minskning av postprandial (efter en måltid) glykemi. Vid allvarliga manifestationer av dyspeptiska fenomen rekommenderas det att använda dessa läkemedel efter måltid.

Biverkningar sulfonylurea derivat, förutom hypoglykemi är dyspeptiska störningar (inkluderande illamående, kräkningar, diarré), kolestatisk gulsot, viktökning, reversibel leukopeni, trombocytopeni, agranulocytos, aplastisk och hemolytisk anemi, allergiska reaktioner (inkl klåda, erytem, dermatit).

Användning av sulfonylureor under graviditet rekommenderas inte, eftersom de flesta av dem tillhör klass C under FDA (Food and Drug Administration). Insulinterapi är ordinerad istället.

Äldre patienter rekommenderas inte att använda långverkande läkemedel (glibenklamid) på grund av ökad risk för hypoglykemi. Vid denna ålder är det bättre att använda kortvariga derivat - gliclazid, glykvidon.

meglitinider - Prandialregulatorer (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid är ett derivat av bensoesyra. Trots skillnaden i kemisk struktur från sulfonylurea, det också blockerar ATP-beroende kaliumkanaler i membranen hos funktionellt aktiva beta-celler från cellöar apparat av pankreas, orsakar depolarisering och öppning av kalciumkanaler, för att därigenom inducera insulin incretion. Insulinotropa svaret på en måltid utvecklas inom 30 minuter efter applicering och åtföljes av en minskning i blodglukosnivåer mellan måltiderna (insulinkoncentration inte ökar mellan måltider). Som med sulfonylurea-derivat är huvudbiverkan hypoglykemi. Försiktighet är att repaglinid ordineras till patienter med lever- och / eller njurinsufficiens.

Nateglinid är ett derivat av D-fenylalanin. Till skillnad från andra orala hypoglykemiska medel är effekten av nateglinid på insulinutsöndring snabbare men mindre ihållande. Nateglinid används huvudsakligen för att minska postprandial hyperglykemi vid typ 2-diabetes.

biguanider, som började användas för att behandla typ 2-diabetes på 70-talet, stimulerar inte insulinutsöndring av pankreatiska beta-celler. Deras verkan bestäms huvudsakligen av undertryckandet av glukoneogenes i levern (inklusive glykogenolys) och en ökning av glukosutnyttjandet av perifera vävnader. De hämmar också inaktiveringen av insulin och förbättrar dess bindning till insulinreceptorer (detta ökar absorptionen av glukos och dess metabolism).

Biguanider (till skillnad sulfonylureaderivat) inte sänker blodglukos hos friska människor och patienter med typ 2-diabetes efter en natts fasta, men det ökar avsevärt begränsa postprandial utan att orsaka hypoglykemi.

Hypoglykemiska biguanider - metformin och andra - är också användas till patienter med diabetes mellitus typ 2. Förutom den hypoglykemiska effekten, biguanider långvarig användning har en positiv effekt på lipidmetabolismen. Droger i denna grupp inhiberar lipogenes (den process genom vilken glukos och andra ämnen omvandlas i kroppen till fettsyror), aktivera lipolys (processen för matsmältningen av lipider, i synnerhet ingår i fett triglycerider i sina ingående fettsyror genom lipasenzym), minskad aptit, främja viktminskning. I vissa fall är deras användning åtföljas av en minskning av triglycerider och LDL-kolesterol (definierad av fasta) i blodserumet. I diabetes mellitus typ 2 kombineras störningar av kolhydratmetabolism med uttalade förändringar i lipidmetabolism. Så, 85-90% av patienterna med diabetes mellitus typ 2 har ökad kroppsvikt. Därför visas med en kombination av övervikt och diabetes mellitus typ 2, läkemedel som normaliserar lipidmetabolism.

Indikationen för biguanidrecept är typ 2-diabetes mellitus (särskilt i fall där fetma används) med ineffektiviteten hos dietterapi, liksom med ineffekten av sulfonylurinmedicin.

I avsaknad av insulin framträder inte effekten av biguaniderna.

Biguanider kan användas i kombination med insulin i närvaro av resistens mot det. Kombinationen av dessa läkemedel med sulfonamidderivat indikeras i fall där den senare inte ger en fullständig korrigering av metaboliska störningar. Biguanider kan orsaka utvecklingen av mjölksyraacidos (mjölksyraacidos), vilket begränsar användningen av droger i denna grupp.

Biguanider är kont i närvaro av acidos och lutning därtill (provocera och amplifiera laktat ackumulering) under förhållanden som involverar hypoxi (inkluderande hjärt- och andningssvikt, akuta fasen av hjärtinfarkt, akut cerebrovaskulär insufficiens, anemi), och andra.

Biverkningar biguanider observerade oftare än sulfonylkarbamider (20% vs. 4%), i första hand denna biverkningar från mag-tarmkanalen :. En metallisk smak i munnen, dyspepsi etc. Till skillnad sulfonylureor, hypoglykemi vid tillämpning biguanider (t ex metformin a) sker mycket sällan

Laktacidos, ibland förekommer när man tar metformin, hänvisas till allvarliga komplikationer, men bör inte administreras av metformin i njursvikt och villkor som predisponerar för dess utveckling - nedsatt njurfunktion och / eller lever, hjärtsvikt, lungpatologi.

Biguanider bör inte administreras samtidigt med cimetidin, eftersom de konkurrerar med varandra i processen för tubulär sekretion i njurarna, vilket kan leda till ackumulering biguanider dessutom minskar cimetidin biguanider biotransformering i levern.

Kombinationen av glibenklamid (sulfonylurea-derivat II generationen) och metformin (en biguanid) kombinerar optimalt deras egenskaper, gör det möjligt att uppnå önskade hypoglykemiska effekten vid en lägre dos av varje läkemedel och för att därigenom minska risken för biverkningar.

Sedan 1997 ingår klinisk praxis tiazolidindioner (glitazoner), Den kemiska strukturen är baserad på en tiazolidinring. Denna nya grupp av antidiabetika innefattar pioglitazon och rosiglitazon. Läkemedel i denna grupp ökar känsligheten hos målvävnader (muskler, fettvävnad, lever) till insulin, lägre lipidsyntes i muskel- och fettceller. Tiazolidindioner är selektiva PPARγ-receptoragonister (peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma). Hos människor finns dessa receptorer i "målvävnaderna" som är väsentliga för insulininsats: i fettvävnad, i skelettmuskeln och i levern. PPARy-nukleära receptorer reglerar transkriptionen av insulinansvariga gener som är involverade i kontrollen av glukosproduktion, transport och användning. Dessutom är PPARγ-känsliga gener inblandade i fettsyrans metabolism.

För att tiazolidindionerna ska kunna få sin effekt är närvaron av insulin nödvändigt. Dessa läkemedel minskar insulinresistensen hos perifera vävnader och lever, ökar konsumtionen av insulinberoende glukos och minskar frisättningen av glukos från levern. minska genomsnittliga triglyceridnivåer, öka koncentrationen av HDL och kolesterol; förhindra hyperglykemi på tom mage och efter en måltid, liksom hemoglobin glykosylering.

Alfa-glukosidashämmare (acarbose, miglitol) hämmar nedbrytningen av poly- och oligosackarider, reducerar bildandet och absorptionen av glukos i tarmen och därigenom förhindrar utvecklingen av postprandial hyperglykemi. Oförändrade kolhydrater som tas med mat går in i de små och stora tarmarnas nedre delar medan absorptionen av monosackarider förlängs till 3-4 timmar. Till skillnad från sulfonamidhypoglykemiska medel ökar inte insulinfrisättningen och orsakar därför inte hypoglykemi.

Långvarig akarbosbehandling har visat sig åtföljas av en signifikant minskning av risken att utveckla hjärtkomplikationer av aterosklerotisk natur. Alfa-glukosidashämmare används som monoterapi eller i kombination med andra orala hypoglykemiska medel. Den initiala dosen är 25-50 mg omedelbart före en måltid eller under en måltid och kan sedan gradvis ökas (maximal daglig dos på 600 mg).

Indikationer för utseende av alfa-glukosidashämmare är typ 2-diabetes mellitus med ineffektiviteten hos dietterapi (vars gång måste vara minst 6 månader), liksom typ 1 diabetes mellitus (som en del av kombinationsbehandling).

Preparat av denna grupp kan orsaka dyspeptiska fenomen som orsakas av nedsatt matsmältning och absorption av kolhydrater, som metaboliseras i kolon för att bilda fettsyror, koldioxid och väte. Utnämningen av inhibitorer av alfa-glukosidas kräver därför strikt vidhäftning till en diet med ett begränsat innehåll av komplexa kolhydrater, inklusive sackaros.

Acarbose kan kombineras med andra antidiabetiska medel. Neomycin och kolestiramin ökar effekten av akarbos, samtidigt som frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar från mag-tarmkanalen ökar. När det kombineras med antacida, adsorbenter och enzymer som förbättrar matsmältningsprocessen minskar effektiviteten av akarbos.

För närvarande har en fundamentalt ny klass av hypoglykemiska medel uppträtt - inkretinmimetik. Incretiner är hormoner som utsöndras av vissa typer av tarmceller som svar på matintag och stimulerar insulinsekretion. Två hormoner har identifierats - en glukagonliknande polypeptid (GLP-1) och en glukosberoende insulinotrop polypeptid (HIP).

Till incretinmimetikerna ingår 2 grupper av droger:

- substanser som efterliknar verkan av GLP-1 är analoger av GLP-1 (liraglutid, exenatid, lixisenatid);

- substanser som förlänger verkan av endogent GLP-1 på grund av blockaden av dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) - enzymet som förstör GLP-1-DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin).

Således innefattar gruppen av hypoglykemiska medel ett antal effektiva läkemedel. De har en annan verkningsmekanism, skiljer sig åt i farmakokinetiska och farmakodynamiska parametrar. Kunskap om dessa egenskaper gör det möjligt för doktorn att göra det mest individuella och korrekta valet av terapi.