Modifierade frisättningsdosformer och verkan

• Hypoglykemi

... dosformer med modifierad frisättning och verkan är en relativt ung grupp av former.

MEDISKA FORMER MED MODIFIERAD FÖRDRAG

Modifierade frisättningsdosformer är en grupp doseringsformer med modifierad jämförelse med den vanliga formen, (1) mekanismen och (2) beskaffenheten av frisättningen av läkemedel.

Beroende på graden av kontroll av frisättningsprocessen finns det:
I-doser med kontrollerad frisättning;
II - förlängda doseringsformer.

Båda dessa grupper, beroende på processens kinetik, kan delas in i doseringsformer:
• med periodisk frisättning;
• kontinuerlig frisättning;
• Fördröjd frisättning.

De flesta moderna doseringsformer har modifierade frisättningssorter.

() MEDISKA FORMER MED KONTROLLERAD LEVERANS

Doseringsformer med kontrollerad frisättning (Syn:. Doseringsformer med frisättningsdoseringsformer kontrollerade programmerad frisättning) - en grupp av doseringsformer med modifierad frisättning, kännetecknad genom att förlänga tiden för mottagandet av läkemedlet i dess release biofazu och motsvarande verkliga behov av organismen.

Följande krav ställs på doseringsformer med kontrollerad frisättning (om något av nedanstående villkor inte är uppfyllda, hänvisas doseringsformen till långvariga former):
1 - typen av matematiskt beroende av mängden av den frisläppta läkemedelssubstansen på parametrarna som påverkar frigöringsprocessen är känd (till skillnad från för långvariga doseringsformer);
2 - läkemedelssubstansen frigörs enligt det farmakokinetiska rationella hastighets- eller hastighetsprogrammet;
3 - frisättningshastigheten påverkas inte eller påverkas något av fysiologiska förhållanden (pH och enzymkomposition av gastrointestinala vätskor etc.), så att den bestäms av egenskaperna hos systemet självt och kan teoretiskt förutsägas med tillräcklig noggrannhet.

Den moderna nomenklaturen av formuleringar med kontrollerad frisättning innefattar terapeutiska system, kapslar med kontrollerad frisättning, spansuler, tabletter med kontrollerad frisättning.

() MEDICINSKA FORMAR LÄMNADE

Långa doseringsformer (från Lat. Prolongare - för att förlänga, longus - lång, lång) - doseringsformer med modifierad frisättning, vilket ger en ökning av läkemedlets varaktighet genom att sakta ner dess frisättning.

Följande krav ställs på långvariga doseringsformer:
1 - koncentrationen av läkemedelssubstansen som den frigörs från läkemedlet bör inte utsättas för signifikanta fluktuationer och bör vara optimal i kroppen under en viss tidsperiod,
2 - hjälpämnen som införs i doseringsformen måste elimineras fullständigt från kroppen eller inaktiveras;
3 - Förlängningsmetoder bör vara enkla och prisvärda och får inte ha en negativ inverkan på kroppen.

Beroende på administreringsväg delas förlängda former i:
1-depådoseringsformer;
2 - retarddosformer.
Med hänsyn till processens kinetik finns det skilda doseringsformer:
3 - med periodisk frisättning;
4 - med kontinuerlig frisättning;
5 - med fördröjd frisättning.

(1) Dosering bildar depåer (.. Från den franska depån - lager lat depono - dröjsmål, syn: formuleringar deponeras.) - förlängd parenterala doseringsformer för injektioner och implantat som ger skapandet av kroppen lager läkemedlet och dess efterföljande långsam frisättning.

Den moderna nomenklaturen för depotdoseringsformerna innehåller:
1 - injicerbara former: oljelösning, depot suspension, olje suspension, mikrokristallin suspension, mikroniserad oljesuspension, insulinsuspensioner, injektionsmikrokapslar, mikrosfärer för injektion;
2 - Implantationsformer: depot-tabletter, subkutana tabletter, subkutana kapslar (depåkapslar), intraokulära filmer, ögon- och intrauterinska system.

För beteckningen av parenteral applikations- och inhalationsdosformer med långsam frisättning av läkemedelssubstansen används termen "förlängd" eller mer generellt "med modifierad frisättning".

(2) Formuleringar fördröja (Lat retardo - långsam, tardus - mjuk, långsam synd:. Retardety, doseringsformer retardirovannye.) - långvarig enteral doseringsformer säkerställa skapandet av kroppen lager läkemedlet och dess efterföljande långsam frisättning. Används främst oralt; Vissa retarddosformer är avsedda för rektal administrering.

Beroende på produktionstekniken skiljer sig retarddosformer av två huvudtyper:
• doseringsformer retard reservoartyp
• doseringsformer av retardmatris typ.

Former av reservoartypen representerar kärnan innehållande läkemedelssubstansen och polymerhöljet (membran) som bestämmer frisättningshastigheten. Behållaren kan vara en enda dosform (tablett, kapsel) eller medicinsk mikroform, varav många utgör den slutliga formen (pellets, mikrokapslar etc.).

Former av retardmatrisstypen innehåller en polymer matris i vilken läkemedelssubstansen distribueras och har ofta en vanlig tablett.

Doseringsformer retard inkluderar granuler enterisk, dragéer retard dragéer belagda enteriska kapslar fördröja och bromsa forte, kapslar belagda med ett enteriskt, fördröja lösningen, lösningen Rapid retard retard suspension, tabletter tvåskiktstabletter enter, ram tabletter, flerskiktstabletter, retard, rapid retard, retard mité, retard forte och ultra retard; flerskiktbelagda tabletter, filmdragerade tabletter etc.

(3) Doseringsformer med periodisk frigöring (syn:. Dosform med flera frigöringsdoseringsform med en diskontinuerlig frisättning) - förlängd doseringsformer, som när de administreras till kroppen läkemedlet frisätts i portioner som väsentligen liknar plasmakoncentration som produceras av den vanliga metoden av tabletter var 4: e timme. Denna form ger en återverkan av läkemedlet. I dessa dosformer separeras en dos av läkemedelssubstansen vanligen från det andra av ett barriärskikt, vilket kan vara film, pressat eller belagt.

Beroende på dess sammansättning kan dosen av läkemedelssubstansen frisättas:
• eller efter en viss tid, oavsett lokalisering av läkemedlet i mag-tarmkanalen;
• eller vid en viss tid i den högra delen av matsmältningsorganet.

Doseringsformer med periodisk frisättning innefattar dubbelskiktstabletter och dubbelskiktsträckor ("duplex"), flerskiktstabletter.

(4) Dosage Forms fördröjd frisättning (syn:. Dosformer med förlängd frisättning) - förlängd doseringsformer som när de administreras in i kroppen frigör en initial dos av medicinsk substans, och resten (stöd) av dosen frisätts vid en konstant hastighet som motsvarar den eliminationshastigheten och tillhandahålla konstans av den önskade terapeutiska koncentrationen. Doseringsformer med kontinuerlig, jämnt förlängd frisättning tillhandahåller läkemedlets stödverkan.

Doseringsformerna för kontinuerlig frisättning innefattar inramade tabletter, tabletter och kapslar med mikroformer etc.

(5) Doseringsformer med fördröjd frisättning är långvariga dosformer, med introduktionen av vilka läkemedelsfrisättningen in i kroppen börjar senare och varar längre än från den vanliga doseringsformen. Doseringsformer med fördröjd frisättning ger en försenad verkan av läkemedelssubstansen.

Ett exempel på dosformer med fördröjd frisättning kan vara ultralong-suspensioner, ultralenta med insulin.

MEDISKA FORMULER MED MODIFIERAD ÅTGÄRD

Doseringsformer med modifierad effekt är doseringsformer som kännetecknas av tidpunkten för effekt, varaktighet och svårighetsgrad av effekten av läkemedel som modifieras jämfört med den vanliga formen.

() Former med ändrad effektstart inkluderar doseringsformer:
1 - snabb;
2 - maxirapid;
3 - regelbundet;
4 - formulär med fördröjd (försenad) åtgärd.

() För formuleringar med modifierad verkningsaktivitet är doseringsformer:
1 - med långvarig åtgärd;
2 - med upprepad verkan;
3 - med stödåtgärd.

() För former med ändrad verkningsgrad innefattar doseringsformer:
1 - forte;
2 - 7;
3 - tryck

OBS: För insulindosformer anges varaktigheten av åtgärdsmodifikationen med termerna lång, semilong, ultralong; en kombination av modifiering av hastigheten på effektens inverkan och verkningens varaktighet - tejp, sevenlente, ultralent

() MEDICERADE FORMULER MED EN MODIFIERAD EFFEKT AV ADMINISTRERINGSTIDEN

Snabba doseringsformer (från Lat Rapidus - snabb, snabb, stark) - doseringsformer med modifierad (accelererad) inledning av läkemedlet.

() MEDISKA FORMULER MED MODIFIERAD ÅTGÄRD

Förlängda doseringsformer (syn: durant doseringsformer, franska durant - varaktig) - doseringsformer med modifierad varaktighet av läkemedelsverkan på grund av långvarig frisättning av läkemedelssubstansen. Längden av läkemedlet är från 12 timmar till flera dagar, veckor, månader. Den moderna nomenklaturen för utvidgade doseringsformer innefattar både enterala (huvudsakligen orala) och parenterala (huvudsakligen injektions- och implantationsformer). (se förlängda dosformer).

Doseringsformer med upprepade åtgärder - doseringsformer med modifierad verkningsaktivitet för läkemedlet, på grund av periodisk frisättning av läkemedelssubstansen. (se doseringsformer med periodisk frisättning).

Doseringsformer - doseringsformer med modifierad verkningsgrad av läkemedlet, på grund av kontinuerlig och jämnt förlängd frisättning av läkemedelssubstansen (se doseringsformer med kontinuerlig frisättning).

() MEDICINSKA FORMULER MED MODIFIERAD ANVÄNDNING AV ÅTGÄRD

Doseringsformer forte (från latin. Fortis - stark) - Doseringsformer med modifierad effekt, kännetecknad av maximal dosering av läkemedelssubstansen och den mest uttalade terapeutiska effekten.

Sju doseringsformer är doseringsformer med en modifierad effekt, kännetecknad av en genomsnittlig dos av läkemedelssubstansen och en måttligt uttalad terapeutisk effekt.

Doseringsformer mité (från latin. Mitis - tyst) - Doseringsformer med modifierad effekt, kännetecknad av minsta dosering av läkemedelssubstansen och den minsta uttalade terapeutiska effekten.

Vilka är fördelarna med droger med modifierad frisättning?

Det finns fördelar. Och betydande.

Eftersom en del av drogen släpps snabbt, och den andra delen - långsamt. Och du behöver inte vänta länge för att medicinen ska fungera.

Och du kan ta det mindre ofta, till exempel, en gång om dagen, och inte bära ett paket med dig till jobbet.

Dessa doseringsformer är dyrare. För produktion av behov speciell utrustning. Medel, välutrustad fabrik. Oftast är dessa dubbellagretabletter. Efter smetning kan dessa skikt ses. För att få en långsam frisättning behöver du en speciell matris av gradvis upplösande inerta polymerbärare.

Doseringsformulär Reclid: tabletter med modifierad frisättning

Doseringsformulär tabletter med modifierad frisättning Reclid

Beskrivning av tablettens doseringsform med modifierad frisättning Reclid

Farmakologisk aktivitet hos tabletten med en modifierad frisättning Reclid

Oralt hypoglykemiskt medel, ett sulfonylureendivat av II-generationen. Stimulerar insulinsekretion i bukspottkörteln, ökar glukosinsulinutlösande effekt och känsligheten hos periferiella vävnader mot insulin. Stimulerar aktiviteten hos intracellulära enzymer - muskelglykogensyntetas. Minskar tiden från det ögonblick som man tar mat till början av insulinsekretionen. Återställer tidigt maximala insulinutsöndring (i motsats till andra. Sulfonylureor, t ex glibenklamid, som påverkar främst under den andra etappen av sekretion). Förutom effekten på kolhydratmetabolism har den en effekt på mikrocirkulationen. Reducerar postprandial hyperglycemi minskar trombocytvidhäftning och -aggregation, fördröjer utvecklingen av membran trombos, normaliserar vaskulär permeabilitet och förhindrar utvecklingen av ateroskleros och mikrotromboza, återställer den fysiologiska processen för membran fibrinolys motverkar ökad vaskulär svar på epinefrin vid mikroangiopatier. Det saktar utvecklingen av diabetisk retinopati i det icke-proliferativa steget i diabetisk nefropati på grund av långvarig användning noteras en signifikant minskning av proteinuri. Det leder inte till en ökning av kroppsvikt, eftersom har en dominerande effekt på den tidiga toppen av insulinsekretionen och orsakar inte hyperinsulinemi; främjar viktminskning hos överviktiga patienter med rätt diet.

Den har anti-atogena egenskaper, sänker blodkolesterolkoncentrationen i blodet.

Farmakokinetik modifierade frisättningstabletter

Absorptionen är hög. Efter oral administrering av 80 mg TCmax - 4 timmar, Cmax - 2.2-8 pg / ml, 40 mg - 3,2 timmar och 3,2 ug / ml, respektive. Kommunikation med plasmaproteiner - 85-97%, fördelningsvolym - 0,35 l / kg. Css i blodet uppnås efter 2 dagar.

T1 / 2 - 8-20 timmar. Metaboliserad i levern, med bildandet av 8 metaboliter. Mängden av basiska metaboliter som förekommer i blodet, - 2-3% av den totala mängden av läkemedlet tas, har den inte hypoglykemiska egenskaper har emellertid inflytande på mikrocirkulationen. Utsöndras av njurarna - 70% som metaboliter, mindre än 1% oförändrad; tarmen - 12% i form av metaboliter.

Tabletter med modifierad frisättning - koncentrationen i plasma ökar gradvis och når en platå 6-12 timmar efter administrering. Absorption och biotillgänglighet - högt, matintag påverkar inte graden av absorption. T1 / 2 - 16 timmar. Äldre är inga kliniskt signifikanta förändringar i farmakokinetiska parametrar.

Förvaringstabletter med modifierad frisättning Reclid

Dosering av en tablett med modifierad frisättning Reclid

Inuti, under måltiden är den ursprungliga dagsdosen 80 mg, den genomsnittliga dagliga dosen är 160-320 mg (i 2 doser på morgonen och kvällen). Dosen beror på ålder, svårighetsgrad av diabetes, koncentrationen av fast blodglukos och 2 timmar efter en måltid.

Modifierade frisättningstabletter om 30 mg tas 1 gång per dag under frukost. Om drogen missades, ska nästa dag dosen inte ökas. Den initiala rekommenderade dosen - 30 mg (inklusive för personer över 65 år). Varje efterföljande dosbyte kan genomföras efter minst en tvåveckorsperiod. Den dagliga dosen får inte överstiga 120 mg. Om patienten tidigare mottagna terapi med sulfonylkarbamider längre T1 / 2, måste övervakas noggrant (1-2 veckor), i syfte att undvika hypoglykemi på grund av överlagring av deras effekter.

Doseringsregimen för äldre patienter eller med kronisk njursjukdom med mild och måttlig svårighetsgrad (CC 15-80 ml / min) är identisk med ovanstående.

I kombination med insulin under dagen rekommenderas 60-180 mg.

Patienter som hör till den grupp av risk för hypoglykemi (dålig diet, svår eller dåligt kompenserade endokrina störningar, inklusive hypofysen och adrenal insufficiens, hypotyreos, hypopituitarism; GCS avbokning efter långvarig användning och / eller som får höga doser; uttryckt av vaskulära lesioner, inklusive kranskärlssjukdom tung, tung halspulsådern ateroskleros, arterioskleros vanligt) är det rekommenderat att använda den minsta dosen - 30 mg (tablett höjd med en modifierad obozhdeniem).

Kontraindikationer tabletter med modifierad frisättning Reclid

Överkänslighet, typ 1-diabetes mellitus, diabetisk ketoacidos, diabeteskoma och precoma, allvarlig lever- och / eller njursvikt, åtföljande behandling mikonazol, graviditet, laktation, ålder 18 år.

För LF innehållande laktos (valfritt): medfödd laktosintolerans, laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

Indikationer för användning av tabletten med modifierad frisättning Reclid

Biverkningen av tabletten med en modifierad frisättning Reclid

Hypoglykemi (i strid med dosering och otillräcklig diet): huvudvärk, trötthet, hunger, svettning, svår svaghet, hjärtklappning, arytmi, ökat blodtryck, somnolens, sömnlöshet, agitation, aggressivitet, ångest, irritabilitet, ouppmärksamhet, oförmåga att koncentrera sig och långsam reaktion, depression, dimsyn, afasi, tremor, pares, känselstörningar, yrsel, hjälplöshet, förlust av självkontroll, delirium, konvulsioner, ytlig andning, Brad ikardiya, medvetslöshet, koma.

På matsmältningssidan: dyspepsi (illamående, kräkningar, diarré, buksmärta, förstoppning) - svårighetsgrad minskar när det tas under måltiderna; sällan - leverdysfunktion (hepatit, kolestatisk gulsot - kräver avbrytande av läkemedlet, ökad aktivitet av levertransaminaser, alkaliskt fosfatas).

Från sidan av hematopoies: undertryckande av benmärgen hematopoiesis (anemi, trombocytopeni, leukopeni, granulocytopeni).

Allergiska reaktioner: klåda, urtikaria, hudutslag, inkl. makulopapulär och bulla), erytem.

Annat: suddig syn.

Vanliga biverkningar av sulfonylureor: erythropenia, agranulocytos, hemolytisk anemi, pancytopeni, allergisk vaskulit; livshotande leversvikt.

Överdosering av tabletten med modifierad frisättning Reclid

Symtom: hypoglykemi, nedsatt medvetenhet, hypoglykemisk koma.

Behandling: Om patienten är medveten, ta socker inuti; i oordning av medvetande - i / i en 50 ml 20-30% dextroslösning, för att sedan / droppa i 10% dextroslösning uppnå en blodglukoskoncentration av 5,55 mol / L, 2,1 mg glukagon / m, kontrollkoncentrationen blodsocker var 15: e minut, samt bestämning av pH, urea, kreatinin och elektrolyter i blodet. Efter är nödvändig återhämtning av medvetande att ge patienten livsmedel rika på kolhydrater (för att undvika en upprepning av hypoglykemi). Med svullnad i hjärnan - mannitol och dexametason. Dialys är ineffektiv.

Specifika vägledningstabletter med modifierad frisättning Reclid

Under det att läkemedlet tas, bör regelbundet fastande glukos och glykosylerad Hb bestämmas.

Större operation och trauma, omfattande brännskador, kan infektioner med feber syndrom kräver annullering av orala hypoglykemiska läkemedel och destination insulin.

Patienter bör varnas om ökad risk för hypoglykemi vid mottagning av etanol och etanolinnehållande läkemedel (inklusive utveckling disulfiramopodobnyh reaktioner: buksmärta, illamående, kräkningar och huvudvärk), NSAID, fasta.

Dosjustering är nödvändig för fysisk och emotionell överbelastning, förändring i kost.

Vanligtvis försvinner symtomen på hypoglykemi efter en måltid rik på kolhydrater (till exempel socker), medan sockersubstitut inte bidrar till eliminering av hypoglykemiska symptom. Hypoglykemi kan återkomma, trots effektiv inledande mild lättnad. Om hypoglykemiska symptom uttalas eller förlängs, även om det är en tillfällig förbättring efter att ha ätit en måltid rik på kolhydrater, är det nödvändigt att tillhandahålla akutsjukvård, inklusive sjukhusvistelse.

Särskilt känsliga för effekten av hypoglykemiska läkemedel hos äldre, patienter som inte får en balanserad diet, med ett generellt försvagat tillstånd, patienter som lider av hypofys-adrenalinsufficiens. Kliniska manifestationer av hypoglykemi kan maskeras när man tar beta-blockerare, klonidin, reserpin, guanetidin. Kanske utvecklingen av sekundär drogresistens (måste särskiljas från primärt, där läkemedlet vid första mötet inte ger den förväntade kliniska effekten).

Under behandlingsperioden måste försiktighet åtgärdas vid körning av fordon och engagera sig i andra potentiellt farliga verksamheter som kräver ökad koncentration och psykomotorisk hastighet.

Samspelet mellan tabletter med modifierad frisättning Reclid

Förbättrar effekten av antikoagulantia (warfarin) kan det vara nödvändigt att justera dosen av antikoagulanten.

Mikonazol (med systemisk administrering och med användning av gel på slemhinnan i munhålan) ökar den hypoglykemiska effekten av läkemedlet (hypoglykemi kan utvecklas till ett koma i koma).

Fenylbutazon (systemisk administrering) förstärker läkemedlets hypoglykemiska effekt (förskjuter plasma från kommunikation med proteiner och / eller sänker utsöndringen från kroppen), kontroll av blodsocker och dosjustering av gliclazid är nödvändiga, både under administrering av fenylbutazon och efter uttag.

Etanol och etanolhaltiga läkemedel ökar hypoglykemi, hämmar kompensationsreaktioner, kan bidra till utvecklingen av hypoglykemisk koma.

När samtidig administrering med andra hypoglykemiska läkemedel (insulin, akarbos, biguanider), betablockerare, flukonazol, ACE-hämmare (kaptopril, enalapril), blockerare av H2-histaminreceptorer (cimetidin), MAO-hämmare, sulfonamider och NSAID -. Förstärkning hypoglykemisk effekt och risk för hypoglykemi.

Danazol - diabetogennyffekt. Det är nödvändigt att kontrollera blodsocker och dosjustering av gliclazid, både vid mottagning av danazol och efter avbokning.

Klorppromazin i höga doser (mer än 100 mg / dag) ökar glukoshalten i blodet och minskar insulinsekretionen. Det är nödvändigt att kontrollera blodsocker och dosjustering av gliclazid, både under mottagning av klorpromazin och efter avbokning

GCS (systemisk, intraartikulär, extern, rektal administrering) ökar blodsockernivån med möjlig utveckling av ketoacidos (reducerad kolhydrattolerans). Det är nödvändigt att kontrollera blodsocker och dosjustering av gliclazid, både under mottagning av GCS och efter annullering.

Ritodrin, salbutamol, terbutalin (i / i inledningen) - öka blodglukosinnehållet. Kontroll av blodsocker rekommenderas och om nödvändigt överför patienten till insulinbehandling.

Sammanfattning Sammanfattning

Huvudsyftet med denna handledning är att karakterisera de studier som krävs för att studera effekten, säkerheten, biofarmaceutiska och farmakokinetiska egenskaperna hos modifierade läkemedel efter oral administration, intramuskulär och subkutan administrering och transdermala doseringsformer hos människor och återspegla de allmänna principerna för planering, genomförande och utvärdering av sådana studier. Översynen av riktlinjerna för biotillgänglighet och bioekvivalens (EWP / QWP / 1401/98) indikerade att ytterligare justeringar behövs. Dessutom innehåller guiden uppdaterade krav för transdermala leveranssystem (STD) och rekommendationer för individuella modifierade läkemedel, såsom intramuskulära / subkutana depotpreparat.

1. Inledning (referens)

1,1. Typer av modifierad frisättning och doseringsformer

Modifierade frisättningsdosformer är läkemedel vars hastighet och / eller frisättningsplats för den aktiva beståndsdelen skiljer sig från de av en doseringsform med omedelbar frisättning administrerad på samma sätt. En sådan avsiktlig modifiering uppnås genom en speciell sammansättning och (eller) produktionsmetoder. Modifierade frisättningsdosformer som omfattas av denna handbok innefattar doseringsformer med modifierad frisättning för oral administrering, intramuskulär, subkutan administrering och transdermala doseringsformer.

• Doseringsformer med fördröjd frisättning: Doseringsformer med fördröjd frisättning är modifierade doseringsformer som uppvisar en fördröjd frisättning jämfört med den för en doseringsform med omedelbar frisättning administrerad på samma sätt.
• Doseringsform med fördröjd frisättning: frisättningen av den aktiva substansen från sådana doser med modifierad frisättning fördröjas under en viss tidsperiod efter administrering eller användning av preparatet. Efterföljande frisättning liknar den för doseringsformen för omedelbar frisättning.
• Multiphasfrigöringsdosformer:

• Bifasisk frisättning: Den första frisättningsfasen bestäms av den snabba frisättningen av en del av dosen, vilket ger en terapeutisk koncentration av läkemedlet omedelbart efter administrering. Den andra förlängda frisättningsfasen ger en fraktion av dosen som krävs för att bibehålla den effektiva koncentrationen av läkemedlet under en längre tid.
• Pulserande frisättning: Pulserande frisättning syftar till att leverera en del av den frigjorda aktiva substansen med jämna mellanrum.

• Multi-enhet: En dosenhet med flera enheter innehåller många enheter, t ex pellets eller granuler, vilka var och en innehåller hjälpämnen som styr frisättning: t ex i en gelatinkapsel eller komprimerad till en tablett.
• Enhetsenhet: Enhetsdosformer består endast av en enhet, till exempel en osmotisk tablett.
• Intramuskulära / subkutana depotpreparat: Depotinjektion är vanligtvis ett subkutant eller intramuskulärt läkemedel som frisätter sin aktiva substans kontinuerligt under en viss tidsperiod. Subkutana depotpreparat innefattar implantat.
• Transdermala leveranssystem (STD): En CTD eller transdermalt lapp är en flexibel farmaceutisk beredning av olika storlekar innehållande en eller flera aktiva ingredienser som ska appliceras på intakt hud för att uppnå systemisk tillgänglighet.

Beroende på sättet att dispergera den aktiva substansen i andra komponenter i plåstret finns det två huvudtyper av depotplåster:

• matrissystem med frisättning baserat på diffusion av den aktiva substansen.
• behållarsystem som innehåller en speciell vätskekammare med den aktiva substansen, vars frisättning styrs av membranet.

1,2. Stiftelsen utveckling

Utveckling av ett läkemedel med modifierad frisättning bör baseras på ett tydligt kliniskt behov (till exempel ökad vidhäftning och (eller) patientsäkerhet) och på enhetligheten av fysiologiska, farmakodynamiska och farmakokinetiska principer.

Den inlämnade ansökan till stöd för ansökan om registrering måste innehålla en fullständig motivering för:

• modifierad frisättning av fysikalisk form och frisättningsmekanism;
• valet av doseringsform som beskriver in vitro och in vivo funktionella egenskaper hos läkemedlet;
• Valet av innehållet av det aktiva ämnet i enhetsdosformen.
• klinisk motivering av den nya doseringsformen, särskilt i samband med de föreslagna indikationerna för användning och doseringsregimen.

1.2.1. Klinisk motivering

Doseringsformer med hållbar frisättning är acceptabla om den aktiva substansen kan utöva den önskade kliniska effekten med en PK-profil som skiljer sig från det som uppnås vid användning av en form med omedelbar frisättning. Läkemedlet med förlängd frisättning har flera fördelar jämfört med formen med en omedelbar frisättning. Till exempel:

 Minskade fluktuationer i läkemedlets plasmakoncentration, som kan ge långvariga effekter och (eller) minskad frekvens och (eller) intensitet av oönskade läkemedelsreaktioner,

 en lägre administrationsfrekvens och därmed en potentiell ökning av patientens vidhäftning,

 Ej oral administreringsväg (VM / PC och STD).

Den bifasiska modifierade frisättningsformen är lämplig när en snabb inaktivitet är nödvändig, följt av en långvarig frisättning.

Utveckling av doseringsform med fördröjd frisättning rekommenderas att skydda den aktiva substansen från magsyramiljön, för att skydda magen från den aktiva substansen, eller om frisättningen av den aktiva substansen tillhandahålls i ett visst tarmsegment.

Utveckling av en dosform med pulsatil frisättning är tillrådligt när behandling kräver korrigering för cirkadianrytmen av ett befintligt tillstånd eller vid behov administrering med låg frekvens, men för att uppnå effektivitet krävs en oscillerande plasmakoncentrationsprofil som är karakteristisk för ett läkemedel med omedelbar frisättning.

1.2.2. Användningsfrågor och doseringsregimen

Villkoren för administrering av ett läkemedel med en modifierad frisättning och i lämpliga fall måste dess användning med ett läkemedel med omedelbar frisättning klart återspeglas i följande situationer:

 i början av behandlingen

 vid behov dosdosering

 att behålla en terapeutisk effekt

 när man arresterar akuta förhållanden

 i speciella grupper som äldre, barn och patienter med nedsatt njur- eller leverinsufficiens. Det är nödvändigt att motivera frånvaron av doser av modifierad frisättningsform som täcker alla nödvändiga doser, till exempel en lägre dos för speciella grupper.

Vid behov bör rekommendationer göras om övergången mellan läkemedel med omedelbar och modifierad frisättning. Vid behov bör särskilda rekommendationer göras för att säkerställa optimala användningsförhållanden (till exempel instruktioner för att inte tugga eller bryta tabletter etc.).

2. Tillämpningsområde

Syftet med denna handledning är att karakterisera de studier som behövs för att studera egenskaper hos leveranssystem med modifierad frisättning hos människor och att återspegla de allmänna principerna för planering, genomförande och utvärdering av relevant forskning. De exakta typerna och antalet studier som behövs bör dock bestämmas individuellt, baserat på aktiva substansens inneboende egenskaper, administreringsväg, typ av leveranssystem och avsedda indikationer för användning. Guiden diskuterar orala läkemedel, intramuskulära depotpreparat, subkutana implantat och transdermala doseringsformer innehållande kemiskt karakteriserade aktiva ingredienser.

Var och en av de omständigheter i vilka en modifierad frisättning (MV) -formulering kan utvecklas kräver separata rekommendationer och standarder. Dessa omständigheter är indelade i tre grupper:

 Registrering av blanketter med modifierad frisättning av nya kemiska föreningar (NHS)

 registrering av ett läkemedel med modifierad frisättning, vars aktiva substans är registrerad i läkemedlets sammansättning med en annan frisättningshastighet (till exempel ett läkemedel med omedelbar frisättning)

 förenklad registrering av formulär med modifierad frisättning som hänvisar till modifierad frisättningsform på marknaden, till exempel registrering enligt artikel 10.1 eller 10.3 i direktiv 2001/83 / EG

Denna handbok innehåller också rekommendationer om bioekvivalensstudier av generiska fördröjda och fördröjda frisättningspreparat som inte är tillgängliga i den nuvarande bioekvivalensstudiehandboken (CPMP / EWP / QWP / 1401/98).

3. Rättslig grund och gällande riktlinjer

Denna handbok är oupplösligt kopplad till den nuvarande utgåvan av tillägg I till direktiv 2001/83 / EG, liksom europeiska kliniska riktlinjer och ICH-riktlinjer för klinisk forskning, inklusive följande:

MP CHMP-riktlinjer för generiska / hybridapplikationer (EMEA / CHMP / 225411/2006)

 Riktlinje för rapportering av populationens farmakokinetiska analyser (CHMP / EWP / 185990/06)

Riktlinjerna är också oupplösligt kopplade till tillämpliga riktlinjer för läkemedelskvalitet. Studiemedicinen som används i bioekvivalensstudien måste tillverkas i enlighet med GMP-regler, inklusive Eudralex, volym 4.

Kliniska studier, inklusive bioekvivalensstudier och farmakokinetiska studier utförda i EU / EES, bör genomföras i enlighet med direktiv 2001/20 / EG. Forskning som utförs utanför EU, som är avsedd att användas för registrering i EU / EES, bör genomföras enligt de standarder som anges i tillägg I till gemenskapskoden - direktiv 2001/83 / EG i den nuvarande versionen.

• 65 nedladdningar
• 07/03/2018 senast ändrad

För att köpa e-post till oss på [email protected].

Ange i bokstaven koden i detta dokument (farmakokinetisk och klinisk bedömning av doseringsformer med modifierad frisättning) eller namnen på de dokument du vill köpa.

PharmAdvisor-biblioteket ger dig tillgång till gällande regler, liksom vetenskapliga och administrativa riktlinjer från ICH, EC, EMA, FDA. De översättas väl och korrekt till ryska, med deras moderna implementering kan du arbeta med dem för din bekvämlighet.

På det offentliga området finns flera fullständiga dokument. Hämta dem från den här länken.

Ja, vi ger rabatter för studenter och utbildningsinstitutioner. Vänligen maila oss med din förfrågan.

Vi accepterar olika betalningsmetoder, inklusive banköverföring, PayPal och kontanter till kuriren.

När du beställer får du omedelbar och obegränsad tillgång till de köpta dokumenten i ditt konto via ett speciellt gränssnitt. Observera att för att kunna köpa ett fullständigt paket med PharmAdvisor-dokument behöver du kontakta oss.

Modifierade frisättningstabletter

Tabletter med modifierad frisättning - belagda eller obehandlade tabletter innehållande speciella hjälpämnen eller erhållna med hjälp av en speciell teknik som gör det möjligt att programmera hastigheten eller frisättningsplatsen för läkemedelssubstansen. [1]

anteckningar

1. ↑ Bilaga 1 till Industristandard OST 91500.05.001-00 "Standarder för läkemedlets kvalitet. De viktigaste bestämmelserna "

Wikimedia Foundation. 2010.

Se vilka "tabletter med modifierad frisättning" finns i andra ordböcker:

Tabletter - (lat Tabulettae) fast doseringsform erhållen genom att pressa pulver och granuler som innehåller en... Wikipedia

tabletter - Fast doseringsform avsedd för intern, extern eller sublinguell användning, erhållen genom komprimering av pulver och granuler av läkemedel eller en blandning av läkemedel och hjälpämnen. Bland pillerna... Handbok för teknisk översättare

Camiren HL - Aktiv beståndsdel >> Doxazosin * (Doxazosin *) Latinnamn Kamiren XL ATX: >> C02CA04 Doxazosin Farmakologiska grupper: Alfa adrenoblocker >> Midler som påverkar ämnesomsättningen i prostata och urodynamikreparatörer...... Ordlista med medicinska droger

Ibuprofen -... Wikipedia

Trimetazidin - (Trimetazidin) Kemisk förening... Wikipedia

Deprenorm - Trimetazidin (Trimetazidin) Kemisk förening IUPAC 1 [(2,3,4 trimetoxifenyl) metyl] piperazin (i form av dihydroklorid) Bruttoprotein... Wikipedia

Carditrim - Trimetazidin (trimetazidin) Kemisk förening IUPAC 1 [(2,3,4 trimetoxifenyl) metyl] piperazin (som dihydroklorid) Bruttoprotein... Wikipedia

Medarum - Trimetazidin (Trimetazidin) Kemisk förening IUPAC 1 [(2,3,4 trimetoxifenyl) metyl] piperazin (som dihydroklorid) Bruttoprotein... Wikipedia

Metagard - trimetazidin (trimetazidin) Kemisk förening IUPAC 1 [(2,3,4 trimetoxifenyl) metyl] piperazin (som dihydroklorid) Bruttoprotein... Wikipedia

Predizin - Trimetazidin (Trimetazidin) Kemisk förening IUPAC 1 [(2,3,4 trimetoxifenyl) metyl] piperazin (som dihydroklorid) Bruttoprotein... Wikipedia

Modifierade frisättningstabletter

Kännetecken för tabletter beroende på arten av frisättningen av den aktiva substansen

___________________________________________________

Obs! Förlängda tabletter kräver särskild hantering. De kan inte smula, upplösas eller lösas upp i munnen. Dessa läkemedel ska sväljas omedelbart med vatten. Det är förbjudet att dela upp pennan för att minska doseringen, om instruktionerna inte säger att du kan göra det.

► Uppgift: Att förskriva Metindol Retard piller, packa. 50 st; 1 flik. innehåller indometacin 75 mg.

Rp.: Indometacini 0,075

Därefter doser N 50 i tabulettis retard

Signa: Inne på 1 flik. En gång om dagen (på kvällen)
inom 5-7 dagar

► Uppgift: Att förskriva 40 Rapid-Retard Adalat SL-tabletter innehållande 20 mg nifedipin vardera (5 mg nifedipin i en snabbt frisättande form och 15 mg nifedipin i en långsamt frisättande form); Tilldela 1 flik. 2 gånger om dagen

Rp: Nifedipini 0,02

Da tales doserna N. 40 i tabulettisrapid-retard

Signa: Vid 1 flik. 2 gånger om dagen efter måltiden, utan att tugga och dricka mycket vätska

► Uppgift: Dispense 20 kapslar * retard diltiazem vid 0,12

Rp.: Diltiazemi 0,12

Da tales doserna N. 20 i kapselfördröjning

Signa: 1 kapsel per dag

Obs: Kapslar eller andra orala former av långvarig verkan (retard) ordineras på samma sätt som långverkande tabletter.

2,5. DRAGE (DRAGE)

Dragee (fr., Neskl., Används i singelform av dragée eller i pluralform av dragées) - En fast doseringsform erhållen genom lagring av aktiva beståndsdelar på inerta bärarmikropartiklar med sockersirap (OST-industristandard 91500.05.001-00 ; Rysslands hälsovårdsministerium daterad den 27 juli 2016 nr 538n).

Förkortat recept recept. Droppar skrivs på bara ett sätt: i första hand efter Rp. skriv Dragee.

Droppar som föreskrivs av INN

► Uppgift: Dispense aminazine (Chlorpromazine) dragee. RD - 0,025. N = 30.

Rp.: Dragee Aminazini 0,025

DatalesdosesN. 30.

Signa: 1 tablett 3 gånger om dagen

Skriva en drazhepo med handelsnamn (i de fall som anges i avsnitt 1.3.4). Brevet börjar med namnet på dosformen (dragees - m. H) och ange sedan drageens handelsnamn i citat med en bokstav i den. n. och deras nummer. Dosen av en sådan dragee indikerar inte.

► Uppgift: Dispense Revit dragee (retinol + tiaminhydroklorid + riboflavin + askorbinsyra), pack 100 st.

Rp.: Dragees "Revitum" N. 100

Da.

Signa: 1 tablett 2 gånger om dagen

15 minuter efter att ha ätit

2,6. SUPPOSITORIES (SUPPOSITORIA)

Suppository (im. N. O. Delar - suppositorium, in, N. N. Enheter - suppositorium, m.h.-suppositorier) är en dosform som är fast vid rumstemperatur och innehåller en eller flera Aktiva ämnen upplöst eller dispergerad på lämplig basis, avsedda för införsel i kroppshåligheter och smält (upplöst, sönderdelat) vid kroppstemperatur (OFS.1.4.1.0013.15ГФ XIII).

Suppositorier - Fast doseringsform bestående av bas- och läkemedelssubstanser, smält (upplösning, sönderdelning) vid kroppstemperatur (Industristandard OST 91500.05.001-00; per Rysslands hälsovårdsministerium från 01.11.2001, s. 388).

Suppositorier - fast doseringsform avsedd för infusion i kroppshålan och smältning (upplösning, sönderdelning) vid kroppstemperatur (t.ex. Rysslands hälsovårdsministerium den 27.07.2006 N 538n).

Mekanisk hållning av jordmassor: Mekanisk hållning av jordmassor på en lutning ger motverkskonstruktioner av olika konstruktioner.

Allmänna villkor för val av avloppssystem: Avloppssystemet väljs utifrån den skyddade sorts natur.

Trästöd med enkelkolonn och sätt att stärka hörnstöden: Överliggande stöd är konstruktioner för att stödja ledningar på önskad höjd över marken, med vatten.

"Man och medicin - 2010" Del 3. Modifierad frisättning Orala doseringsformer

Oral LF-preparat med modifierad frisättning kombinerar inte bara den fördröjda eller långvariga frisättningen av den aktiva farmaceutiska beståndsdelen (API) utan också den mer komplexa kinetiken för frisättning av leveranssystemet. När man skapar LF med modifierad frisättning beaktas många faktorer av ett läkemedel, nämligen: absorptionsförhållanden i magtarmkanalen (GIT), - plats, hastighet och absorptionsmekanism, - löslighet i mag-tarmkanalen, farmakokinetik (närvaro av systemisk metabolism, samband absorptionshastigheter med koncentrationen av läkemedlet i blodplasma), farmakodynamiska egenskaper (relationskoncentration - effekt, sannolikheten att utveckla tolerans med konstant flöde i kroppen). Magtarmkanalen representerar ett stort antal hinder för mediciner som administreras oralt: morfologiska barriärer (slemlager, mikrovilli etc.), fysiologiska barriärer (pH, enzymer, specifik transport, transiteringstid) som begränsar absorptionen. För absorptionen av dåligt eller långsamt lösliga läkemedel tar det längre att lösa upp i magen än den fysiologiska transitens varaktighet genom magen. För absorption av högt lipofila läkemedel som är dåligt lösliga i vattenmiljön i mag-tarmkanalen krävs special LF, vilket säkerställer spridning i vattenmiljön. För att öka absorptionen av dåligt lösliga läkemedel används flera teknologier: fasta dispersioner av API, mikropartiklar för att öka ytan, bärarsystem (polymermycelium, mikroemulsioner, etc.). LF med modifierad frisättning möjliggör att lösa alla huvuduppgifter: för att ändra hastigheten och varaktigheten för frisläppandet av API, platsen för frigöring av API, liksom intensiteten av läkemedlets terapeutiska effekt. Dessutom har orala läkemedelsleveranssystem ytterligare egenskaper: skydd av läkemedel mot nedbrytning i mag-tarmkanalen under inverkan av saltsyra och matsmältningsenzymer, en ökning av transittiden i det övre GI-systemet och en förbättring av permeabiliteten genom epitheliala barriärer.

Allmänna egenskaper hos LF med en modifierad frisättning.

Med struktur finns det fyra typer av LF med modifierad frisättning:

1) monolitiska (matris) system;

2) reservoar (membran) system;

3) pumpning (osmotiska) system;

4) system baserade på flera pellets.

Enligt frisättningsmekanismen kan API frisättas från LF genom diffusion i lösliga system (löslig matris, halvpermeabelt skal) eller genom ett olösligt skal (för reservoartyper) eller olöslig matris (för monolitiska typer) efter svullnad eller biologisk nedbrytning. Det osmotiska systemet ger frisättningen av API på grund av det resulterande osmotiska trycket i en reservoar innehållande API-molekyler.

Monolitiska system. Grunden för det monolitiska systemet är en matris som kan karakteriseras av olika fysikalisk-kemiska egenskaper, lösliga (hydrofila) eller olösliga (hydrofoba) men kan svälla, biologisk nedbrytning (Jonsson U.E., 1990) (Fig. 1).

Schema för läkemedelsfrisättning från olika matrissystem (Jonsson U.E., 1990) (hädanefter läkemedelssubstans)

Den hydrofila matrisen kan absorbera en stor mängd vatten utan att lösa upp (till exempel hydrogeler) och används för att frisätta hydrofila läkemedel. Hydrofoba matriser är olösliga i vatten men kan svälla i närvaro av vätska eller biologisk nedbrytning genom hydrolys eller kemiska omvandlingar, och mikroporer, erosion och mikrokanaler uppträder genom dem, genom vilka API släpps. API kan vara fysiskt eller kemiskt kopplat till en matris, som också bestämmer frisättningens mekanism och kinetik. API kan frisättas från matrisen genom diffusion eller genom utlakning av den nedbrutna matrisen. Diffusion av API genom den lösliga matrisen kan inte ge kinetiken av "noll" -ordningen, det vill säga att styra den konstanta frisättningshastigheten och en stabil koncentration i blodet. Om frisättningen styrs inte bara av diffusionen av API, men också genom biologisk nedbrytning av matrisen, kan kinetiken av "noll" -ordningen uppnås. För att uppnå frigöringskinetiken i "noll" -ordningen, utnyttjas också användningen av blandade system - en kombination av matris och reservoartyp (Ari ns E.J., 1990).

Tanksystem. Reservoarsystemet består av ett skal (membran), som bildar en reservoar, och kärnan i vilken API ligger. Utlösningen av API styrs av skalets egenskaper och utförs huvudsakligen genom diffusion genom membranets porer, bildad efter en förändring i dess permeabilitet på grund av upplösning, svullnad eller biologisk nedbrytning. Om dess tjocklek inte förändras beskrivs processen för att frigöra API: erna med kinetiken för "noll" -ordningen (Ari ns E.J., 1990).

Osmotiska system. Orala osmotiska system (OROS-teknik - oral osmotisk "Alza Corp") finns i form av konventionella tabletter och innefattar en gemensam reservoar innehållande API och osmotisk substans och en yttre semipermeabel mantel; Det finns ett hål i tanken, som tillverkas med en laserstråle (300-500 mikron i diameter) - AFI släpps genom den (bild 2a). Det osmotiska systemets verkningsmekanism är att genom det styva halvpermeabla membranet (membranet) börjar vätskan från mag-tarmkanalen strömma, upplösa API-kärnan och orsaka den osmotiska substansen att expandera, vilket skapar osmotiskt tryck, vilket gör att AFI pressas genom hålet med en hastighet som är lika med vätskesystem (kontrollerad frisättningshastighet). Kinetiken för frisättning från ett sådant osmotiskt system ger ett utbyte på upp till 85% av API med kinetiken i "noll" -ordningen. För olösligt eller omvänt överskott lösligt API används en tvåkammarform av det osmotiska systemet, i vilket reservoaren är uppdelad av en elastisk ogenomtränglig partition: den övre kammaren innehåller API, den nedre kammaren är en osmotisk substans och det yttre skalet reglerar separat flödet av vatten i varje kammare (fig 2b).

Diagram över strukturen hos det orala osmotiska systemet (a) och ett system med en ytterligare elastisk partition (b)

Osmotiska leveranssystem är konstruerade för kontrollerat frisläppande med kinetiken av "noll" -ordning, därför kallas de gastrointestinala terapeutiska systemet (GITS). Dessutom kan orala osmotiska system täckas med en enterisk beläggning för att förhindra aktivering av systemet i magen, vilket är viktigt för instabila läkemedel i en sur miljö. Orala osmotiska system är vanligtvis mycket stabila i mag-tarmkanalen, verkar endast i närvaro av en vätska, är inte känsliga för pH-fluktuationer, positionen i mag-tarmkanalen, närvaron av innehåll i tarmen, motilitet; deras varaktighet begränsas av transittiden genom mag-tarmkanalen (Theeuwes F., 1979). Efter transitering genom mag-tarmkanalen utsöndras membranet.

Oral modifierad frisättning LF kan representeras av ett enda system eller ett system med flera mikrogranuler eller mikrokapslar (pellets) med en diameter av 1-2 mm, vilka placeras i matrisen eller omsluten i en kapsel (spansula) (multiunitspelletsystem - MUPS) (Sandberg A. et al., 1988). Varje pellets innehåller en kärna med ett API, belagt med ett polymerskal eller ett flerskiktsskal av lösliga och olösliga polymerer som styr hastigheten för frisättning av API (SODAS "Elan Corp." -teknik). En tablett (spansula) efter att ha gått in i mag-tarmkanalen delas upp i pellets, som är fritt fördelade i mag-tarmkanalen. Processen för frisättning av API från pellets sker i flera faser: penetreringen av vatten genom skalet i pellets, gradvis upplösning av API API och diffusion genom membranet med konstant hastighet; Kinetiken för frisättningen av API från ett sådant system beskrivs vanligtvis av kinetiken för "noll" -ordningen under 20 timmar (Sandberg A. et al., 1988). Ett sådant system har flera fördelar: det kan vara i form av tabletter, kapslar, flexibilitet vid dosering. Tabletterna kan delas. Två läkemedel kan kombineras. Ett sådant system eliminerar oavsiktlig frisättning av hela API-skivan efter skada på tablettens eller kapselns yttre skal. Hela systemet eller pellets kan ha en ytterligare enteriskt löslig beläggning för att lokalisera stället för läkemedelsfrisättning och absorption.

Modifierad frisättning LFs skiljer sig i graden av kontroll av frisättningsprocessen (kontrollerat frisättning, förlängd eller fördröjd frisättning) och frisättningskinetik (kontinuerlig, intermittent, fördröjd, pulserande) (Korzhavykh E., Rumyantsev A., 2003).

KARDIOLOGI

De främsta problemen med att använda kardiovaskulära läkemedel, professor M.V. Leonova associerar med låg och variabel biotillgänglighet, kort verkningsaktivitet, vilket kräver 3-4 gånger dagligt intag, vilket är orsaken till misslyckande att uppnå önskad effektivitet och avbrytande av läkemedlet. Därför kan LF med en modifierad frisättning för kardiovaskulära läkemedel framgångsrikt lösa befintliga kliniska problem. LF med en modifierad frisättning av kardiovaskulära läkemedel innefattar följande.

1. LF, vilket förbättrar lösligheten, absorptionen och ökar biotillgängligheten av droger. Detta uppnås genom kemiska metoder, exempelvis genom bildning av höglösliga salter och komplex av API eller prodrugs; Andra tekniker, till exempel med hjälp av membran, medger att eliminera pH-påverkan, polariteten hos API-molekylerna och förhindra för tidig frisättning och inaktivering av API i magen.

Ett separat problem är oral administrering av läkemedel som har ett smalt "sugfönster" (Davis S.S., 2005). Konceptet "sugfönster" beskriver tidsperioden och lokaliseringen av läkemedelsabsorptionen i mag-tarmkanalen. "Absorptionsfönstret" beror inte bara på gastrointestinala sjukdomar, men också på läkemedlets fysikalisk-kemiska egenskaper. De viktigaste av dem, bestämning av absorption i mag-tarmkanalen är stabiliteten och lösligheten hos API, permeabiliteten i tarmepitelet och transittiden i de delar av mag-tarmkanalen där maximal absorption av droger uppträder. Ett smalt "sugfönster" bestäms av den korta transittiden av droger i det övre GI-området, i vilket majoriteten av de flesta droger absorberas maximalt och inom en kort period (mindre än 6 timmar) går LF i distala, icke-aspirerande tarmkanaler. Därför, även för LF med en fördröjd frisättning, finns ingen optimal absorption i mag-tarmkanalen, vilket resulterar i en minskning av läkemedlets biotillgänglighet.

För att öka absorptionen av droger med ett smalt "absorptionsfönster", skapas speciella LF som hålls kvar i magen, vilket säkerställer förlängningen av absorptionsfasen med kontrollerad eller försenad frisättning av AFI i magen (Tabell 1). Tekniken för att skapa försenad i magen LF är baserad på: a) Användning av en ökning av volymen eller expansionen av formen in vivo, b) Ändring av formulärets specifika densitet (flytande LF), c) användning av bioadhesiv teknik.

2. LF med långsam eller kontrollerad frisättning, som skiljer sig åt i frisättningskinetiken. LFs med kontrollerad frisättning kännetecknas av en förändring i tiden för frisättning av API i enlighet med de önskade egenskaperna hos den terapeutiska effekten och måste uppfylla följande betingelser:

1) processen att släppa ett API bör beskrivas med en känd form av matematiskt beroende

2) frisläppandet av API bör ske vid ett visst hastighetsprogram

3) frisättningsförfarandet bör inte bero på påverkan av olika fysiologiska eller patologiska faktorer (matintag, effekten av enzymer och sp) och bestämmas endast av parametrarna för systemet självt (E. Korzhavykh, A. Rumyantsev, 2003). Sålunda kännetecknas processen för frigöring av APIet av förutsägbarhet och noggrannhet i hastighet, varaktighet och plats för frisättning, vilket tillåter oss att förutsäga utvecklingen av en terapeutisk effekt. Dessa LF inkluderar gastrointestinala terapeutiska system (GITS) och andra system som ger kinetiken i "noll" -ordningen (ZOK, XL, CR). Om något tillstånd inte är uppfyllt hänvisar LF till långvarig. LF med långvarig eller långvarig frisättning bör också uppfylla vissa krav: för att säkerställa en optimal koncentration av API, utan starka fluktuationer under lång tid; använda hjälpämnen måste vara ofarliga för kroppen och helt elimineras; Den teknik som används ska vara enkel och tillgänglig. Sådan LF är majoriteten av orala retardformer (tabell 2).

Långsam frisättning kan uppnås genom de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos den matris där API: n finns: en långsamt sönderdelande polymer substans som kan svälla (hydrogeler), biologisk nedbrytning eller porbildning; API kan komplexeras med en dåligt löslig matris substans (till exempel jonbytargummin). Hydrogeler skapades först för oral LF med förlängd frisättning på grund av deras förmåga att svälla. Som ett resultat av svullnad bildar celler eller porer av en viss storlek i en hydrogel; om storleken av AFI-molekyler är större än storleken av hydrogelcellerna, fördröjs dess frisättning (Lin C-C, Metters A.T., 2006). Typiskt har läkemedel för vilka det finns behov av att skapa system med fördröjd frisättning ett signifikant samband mellan koncentration och utveckling av farmakodynamiska effekter, inklusive biverkningar. För sådana droger är det mycket viktigt att eliminera "topp" koncentrationer så att koncentrationsnivån hålls inom ett visst område för att förhindra utveckling av toxiska eller "topp" -koncentrationer. Det är kliniskt viktigt för läkemedel med ett smalt terapeutiskt index med koncentrations-toxiska biverkningar (antiarytmiska läkemedel, digoxin och andra.), Såväl som preparat med en koncentrationsberoende biverkningar, försämrar bärbar terapi (nitrater, kalciumkanalblockerare, en-adrenoceptorn etc. ).. Användningen av LF med kontrollerad eller fördröjd frisättning bidrar till att minska frekvensen av läkemedelsintag upp till 1-2 gånger per dag vilket ökar patientens efterlevnad och klinisk effektivitet av farmakoterapi, förbättrar toleransen.

Problemet med att skapa LF fördröjd frisättning är begränsad tid fysiologisk på gastrointestinal passage, av inte mer än 12 timmar. För att öka varaktigheten av frisättning av API av sådana LF teknik användas för att underlätta dämpning av gastrointestinal transit, förlänger LF åtgärdstidpunkten till 24 timmar. För att öka varaktigheten av verkan oral LF i mer än 24 timmar används buccala leveranssystem (bioadhesiva LF-filmer, fläckar) som säkerställer frisättning av API i munhålan följt av sasyvaniem i munhålan, och som ett resultat av att svälja i mag-tarmkanalen. Vid skapandet av sådana former används mucoadhesive teknologier, såväl som tekniken för fördröjd frisättning (närvaron av ett ytterligare lager i de korrigeringar som styr frigöringen av API: n), vilket förlänger API: s frisättning och absorptionstid. Ytterligare fördelar med buccal LF är: eliminering av effekten av presystemisk läkemedelsmetabolism i leversportsystemet, vilket resulterar i ökad biotillgänglighet för sådana droger; förebyggande av destruktion av droger i gastrointestinala tillstånd, verkan av syra, proteolytiska och andra matsmältningsenzymer; snabb inverkan, vilket kan ha klinisk betydelse för vissa droger öka patientens efterlevnad (läkemedel är lämpligare när de tas - de behöver inte dricka, svälja, frekvensen av drogen minskar). Buccal LF har följande kardiovaskulära läkemedel: kalciumantagonister (diltiazem, nifedipin), adrenoceptorblockerare (propranolol, metoprolol, pindolol).

3. LF pulsad eller intermittent frisättning kännetecknas av sin förmåga att frigöra API deterministiska tid eller efter en viss tid på önskad plats och i önskad mängd, vilket ger hronoterapevticheskie metoder i enlighet med den fysiologiska funktion dygnsrytmen av kroppssystem och humoral eller patogenes, kliniska manifestationen funktioner vissa sjukdomar; de kallades kronotropa (Bryan J., 2005; Arora S. et al., 2006). I sådana system frisätts API: n utskjutet efter en latent period (fördröjningsperiod) eller intermittent i portioner under de nödvändiga tidsperioderna efter intagning, därför kallas sådana system "tidsberoende" (tidsstyrd). "Chronotropa" leveranssystem är av tanktyp; Mekanismen för frisättning av API: er från sådana system innefattar diffusion genom erosionen av polymerskalet, användningen av flerskiktsskal, halvpermeabla eller sprängande skal under påverkan av olika stimuli (Youan B.C., 2004). Den latenta perioden regleras av skalets tjocklek och permeabilitet. Modifieringar av osmotiska system används för att skapa system med pulserad frisättning av API: er (användning av elastomerer för ett halvpermeabelt skal som förändrar hålets storlek och skapar latenta perioder; införandet av ett inre rörligt membran mellan kameror med API och osmotisk substans, vars rörelse styrs av närvaron dess intermittenta rörelse och latenta perioder, införandet av ett ytterligare polymerskal i systemet, vilket tillhandahåller skapelse latent period), system som bygger på flera pellets (modifieringen tjocklek och permeabilitet av membran för olika populationer av pelletar inom ett enda system).

LF-modifierad frisättning kan vara viktigt för läkemedel med en mycket kort halveringstid (T1 / 2) som kräver upprepad användning per dag eller omvänt en mycket lång halveringstid för att eliminera "topp" -koncentrationer i blodet samt för droger med smalt terapeutiskt index för att förhindra utveckling av giftiga koncentrationer i blodet. Den kliniska betydelsen av LF modifierad frisättning bestäms genom att erhålla en mer stabil och förutsägbar koncentration av API i blodplasman inom det terapeutiska intervallet (fig. 3), som åtföljs av stabiliteten av den terapeutiska effekten inom doseringsintervallet, minskning av koncentrationsberoende biverkningar, ökad vidhäftning av patienter terapi (Kellaway IW, 1988). Dessa tekniker syftar till att ändra suget; Den farmakokinetiska profilen hos en sådan LF bör ge en tidsberoende effekt av läkemedel under doseringsintervallet för att optimera deras terapeutiska verkan.

Jämförande kurvor för koncentrationen av AFI i blodplasman efter 4-faldig administrering av läkemedlet LF normal frisättning och 1-faldig administrering av läkemedlet LF med kontrollerat frisättning

Strukturen av LF verapamil med fördröjd frisättning av COER (СOVERA HS) (a) och en jämförelse av dynamiken i koncentrationen av API efter det att den tagits med verapamils ​​normala frisättning

Som ett exempel modifierade den beskrivna talaren modifierad frisättning LF för kalciumantagonistmedikamet i gruppen, vilka används allmänt i klinisk praxis av en kardiolog och tillhör huvudklasserna av antihypertensiva och antianginala läkemedel. För användning som antihypertensiva läkemedel behövs en tidsberoende hypotensiv effekt inom 24 timmar. Endast 24-timmarsövervakning av blodtrycksnivåer skyddar målorganen av arteriell hypertension och förekomsten av en "återstående" effekt vid slutet av doseringsintervallet (tidigt på morgonen) varnar utveckling av kardiovaskulära komplikationer (hjärtinfarkt, stroke, plötslig död). För att lösa dessa problem har en hel generation kalciumantagonister med modifierad frisättning skapats (Tabell 3, Fig 4).

Antibakteriell terapi

Frågan om rationell antibiotikabehandling är mer relevant idag än någonsin. Det finns många anledningar till detta, var och en kräver en adekvat lösning och ett individuellt tillvägagångssätt. Modern medicin är i en global miljö av resistenta och multiresistenta stammar av patogener av många infektionssjukdomar, som i stor utsträckning hör samman med felaktig användning av antibakteriella läkemedel från både läkaren som förskriver läkemedlet och patienten som inte följer medicinska recept. Effekten av behandling av infektioner i nuet och i framtiden beror därför på att det är lämpligt att använda antibakteriella läkemedel. För att uppnå målet att förbättra effektiviteten av antibiotikabehandling bör vi inte glömma säkerheten i behandlingen. För närvarande uppmärksammar frågan om säkerhetsövervakning både när det gäller utveckling av nya läkemedel och kliniska prövningar och efter registrering under den omfattande användningen av läkemedlet.