Stamceller som finns i bukspottkörteln

• Hypoglykemi

Hittills trodde man att pankreatiska stamceller inte existerar, och de flesta forskare har övergivit sin sökning. I januari 2008 publicerades emellertid resultaten av papperet i Cell-tidningen, där det tydligt visades att bukspottskörtelvävnad innehåller stamceller som kan differentiera till insulinproducerande beta-celler. Studien genomfördes på möss, och om resultaten bekräftas för människor kan den beskrivna celltypen bli ett oumbärligt verktyg för behandling av diabetes.

"En av de mest intressanta egenskaperna hos dessa vuxna stamceller är att de nästan inte kan skilja sig från embryonala stamceller från stamcellerna", säger Harry Heimberg från Vrije Universiteit (Belgien, Bryssel). "Vi hittade inte signifikanta skillnader från embryonala celler genom att undersöka deras morfologi och genuttrycksmönster. I kultur beter sig de på exakt samma sätt som celler som ger upphov till insulinproducerande element i embryogenes. "

Insulin är nödvändig så att cellerna kan absorbera sockret upplöst i blodet - den främsta källan till kroppsenergi. Hos patienter med vissa diabetesformer beror blodsockernivån på grund av att cellceller inte kan producera tillräckligt med insulin.

Tidigare studier har inte visat vävnadsprekursorer i bukspottkörteln efter födseln. Man trodde att beta-cellerna själva är något kapabla att dela upp och därigenom komplettera befolkningen. "Majoriteten slutade leta efter dem, eftersom det finns mycket få av dem och de är extremt svaga aktiverade."

I sitt arbete Heimberg och hans kollegor utfört på mus bukspottkörteln följande operation: de skars kanalparti utmatning av kropps enzymer, vilket resulterar i en ökning av antalet betaceller ungefär fördubblats under en vecka. Insulinproduktionen ökade också, vilket indikerar den funktionella aktiviteten hos nya betaceller. Heimberg anser att den regenerativa processen stimuleras av det inflammatoriska svaret som uppträder efter en skada.

Därefter visades att differentieringen av nya beta-celler beror på neurogenin-3-genen (Neurogenin 3 (Ngn3)), som spelar en nyckelroll i utvecklingen av bukspottkörteln i embryogenesen.

Det återstår att se i vilken utsträckning nya data kan extrapoleras till patienter som lider av diabetes. Även om det bara är möjligt att behandla diabetes med stamceller under den mycket avlägsna framtiden, kan ytterligare forskning formuleras utifrån resultatet av detta arbete: det är nödvändigt att ta reda på om det är möjligt att isolera prekursorerna av betaceller från den mänskliga bukspottkörteln och behålla dem i kulturer vitro, till då transplanterade patienter; och bestämma med vilka tillväxtfaktorer du kan aktivera dina egna pankreas stamceller.

Stamceller i bukspottkörteln - första framgångarna

Forskare som arbetar under ledning av Dr. Hans Klevers (Hans Clevers) från Nabrecht-institutet, Nederländerna, isolerade först och uppväxt stamceller i tredimensionell kultur som kan skilja sig åt i två typer av celler som bildar bukspottkörteln.

Enligt Dr Klevers var denna prestation möjlig genom metoden att aktivera signaleringsmekanismer medierade av Wnt-klasssignalmolekyler och Lgr5-protein, utvecklat av hans grupp. Dessa mekanismer, vanligtvis inaktiva i den vuxna bukspottkörteln, är nödvändiga för bildandet av vuxna stamceller med förmåga till snabb tillväxt och uppdelning.

Det föreslagna tillvägagångssättet möjliggör genom att ändra odlingsbetingelserna att styra differentieringen av stamceller i två riktningar och för att erhålla stora mängder av både insulinproducerande beta-celler och bukspottskörtelceller. Författarna lyckades till och med växa små fragment av vävnad, kallad pankreasorganeller.

Klevers konstaterar att arbetet fortfarande är i ett tidigt skede och ytterligare experiment behövs för att tillämpa tillvägagångssättet för mänskliga celler. Samtidigt är de erhållna resultaten mycket lovande.

Hittills är möjligheterna att behandla bukspottskörtelcancer mycket begränsade, inklusive brist på donormaterial och en stor sannolikhet för avstötning av det transplanterade organet. Därför kan författarnas arbete, om det lyckas, öppna nya horisonter för behandling av sjukdomar i detta vitala organ.

Evgenia Ryabtseva
Portal "Evig ungdom" http://vechnayamolodost.ru på material från European Molecular Biology Organization (EMBO):
Bukspottskörtelceller isolerade från möss.

Läs artiklar om ämnen:

Läs också:

Embryonala stamceller - ett botemedel mot ålderdom (3)

Den mest lovande egenskapen hos embryonala stamceller är deras förmåga att ge upphov till stamceller som kan differentiera i specialiserade celler som är lämpliga för cellterapi.

Född i en tröja? Ge henne en lapp för hjärtat!

Det amniotiska membranet - det embryonala membranet, som ibland hänger sig vid barnets kropp "född i en tröja", visade sig vara en annan källa till etiska, universella och relativt tillgängliga stamceller.

Nu kommer det vara möjligt att göra certifierade cellulära produkter i Ryssland

Gazeta.Ru korrespondenten besökte öppnandet av ett nytt laboratoriekomplex för produktion av cellulära produkter och tillhandahållande av tjänster inom området för regenerativ medicin och medicinsk genetik.

Stamceller av rörformiga ben hjälper till med hjärtinfarkt

Experiment på möss har visat att införandet av rörformiga benstamceller i zonen av hjärtinfarkt är effektivare än införandet av hjärtstamceller.

Nya perspektiv på inducerade pluripotenta stamceller

Vascular endotelceller erhållna från iPSCs öppnar nya möjligheter vid behandling av ateroskleros, njursjukdomar och lunginsufficiens och andra sjukdomar.

Skadade, sjuka och gamla muskler kommer att återställa Pax7

Att förstå hur Pax7-proteinet fungerar kommer att göra satellitceller så aktiva som möjligt. Detta kan leda till en revolution i behandlingen av muskeldystrofi och möjligen möjliggöra att upprätthålla muskelstyrkan i ålderdom.

Elektroniska medier registrerade 12.03.2009

Registreringsbevis El nummer FS 77-35618

Förmågan att återställa bukspottkörteln med benmärgsstamceller har bevisats

Forskare från Institutet för neurokirurgi Maxine Dunittsa till Cedars-Sinai upptäckte att blodkärlstillväxt genen förbättrar förmågan att återhämta sig i pankreas under användning av benmärgsstamceller i de experimentella laboratoriemöss med insulinberoende diabetes.

Resultaten, som publicerades i tidningen PLoS ONE, representerar ett nytt perspektiv på mekanismerna som är inblandade i regenerering av insulinproducerande celler och ger bevis för att diabetespatientens egen benmärg senare kan bli en behandling för diabetes.

Forskare började undersöka användningen av benmärgsstamceller för att regenerera bukspottkörteln för omkring 10 år sedan. Nyare studier som undersöker ett antal gener relaterade till bukspottkörteln och hur man levererar dem med hjälp av en organtransplantation eller injektion i blodet har visat att behandling med benmärgsstammar kan bota eller förbättra tillståndet hos diabetespatienter, vilket bekräftades under experiment. på experimentella möss. Men lite var känt om hur stamceller påverkar beta-celler, d.v.s. pankreasceller som producerar insulin, och det var inte helt klart hur man bidrog till kontinuerlig uppdatering av betaceller och restaurering av insulinproduktion.

När forskare från Cedars-Sinai modifierade benmärgsstamceller, som säkerställde uttrycket av en specifik gen (vaskulär endotelväxelfaktor eller VEGF), restaurerades bukspottkörteln och bukspottkörteln hos möss kunde producera nya beta-celler. VEGF-modifierade stamceller främja tillväxten av nödvändiga blodkärl och stödde aktiveringen av gener associerade med insulinproduktion. Benmärgsstamceller modifierade med en annan gen, PDX1, spelade en viktig roll vid utveckling och underhåll av beta-celler, vilket säkerställde en tillfällig men instabil återvinning av beta-celler.

"Vår studie är den första som visar att VEGF främjar revaskularisering och restaurering av bukspottkörteln efter att den har skadats. Detta visar de potentiella kliniska fördelarna med att använda benmärgsstamceller modifierade för att uttrycka en given gen för behandling av insulinberoende diabetes, "- sade John C. Yiwu, MD, professor och vice ordförande för avdelningen för neurokirurgi vid Cedars-Sinai, Senior författaren till en artikel publicerad i tidningen.

Diabetes reverserades i 5 av 9 möss som fick injektioner av VEGF-modifierade celler, nästan normala blodsockernivåer bibehölls under resten av 6-veckors studieperioden. De återstående 4 mössen överlevde och fick vikt, vilket tyder på att behandlingen gav positiva resultat, även om det inte säkerställde fullständig återföring av sjukdomen. Laboratoriestudier bekräftade senare att genetiskt modifierade celler överlevde och växte i bukspottkörteln, vilket stödde utvecklingen av ett system av blodkärl och betaceller.

Ansvarsfriskrivning: MedNovelty.ru redaktörer har inte för avsikt att ge läsare råd eller rekommendationer av medicinsk karaktär. Kom ihåg att endast en läkare kan bilda en professionell åsikt och ge expertråd om behandlingen av din sjukdom. Redaktionsmaterialets innehåll är oftast baserat på forskning, vars resultat eller slutprodukter kanske inte godkänns av tillsynsmyndigheterna på grund av ofullständighet. Webbplatsen kan innehålla material 12+, 16+, 18+

Meddelanden rubrik

Det visar sig att risken att utveckla hjärtsjukdomar och typ 2-diabetes i ugglor är högre än i lark.

Resultaten av den nya studien publiceras i Journal of Clinical Endocrinology. Metabolism.

Mat rik på fetter och kolhydrater påverkar särskilt starkt belöningssystemet i hjärnan.

Utbrott av fetma, åtföljd av fetma och övermålning, noteras över hela världen.

1999 beskrev forskare först tre fall av barn som lider av tillväxthormonbrist. Undersökningsvis har studier visat att deras tillväxthormonnivåer var högre än för den allmänna befolkningen.

Inhemska patienter kommer att presenteras med en unik cellulär teknik för behandling av diabetes, så att de kan sluta använda vanliga insulinskott.

Forskare från King's College London och Lunds universitet i Sverige har kunnat förklara varför diabetesdroger som fungerar i djurmodeller inte är så framgångsrika i mänskliga prövningar.

Instagram-bilder publiceras dagligen av instagram-användare. De visar båda sin utsökta smak och tvingar vänner att svälja saliv från utseendet på läckra våfflor eller kycklingben, och de tävlar i den snygga stilen av ljusa färgglada makaroner.

Forskare från Cleveland Clinic och Medical School vid New York University fann att fetma förkortar livet med 47% mer än att röka.

De flesta på morgonen rusar bara glömma att öppna gardinerna.

En ny studie visade att råttor med metaboliskt syndrom som matats med högt socker- och kolesterolmat och extra blått majs extrakt visade en signifikant förbättring av systoliskt tryck, ökade nivåer av bra kolesterol (högdensitetslipoprotein) och triglycerider.

Uttrycket "hälsosam fetma" har uppstått under de senaste 15 åren, och bara nyligen har forskare blivit intresserade av sin existens.

En oföränderlig sanning är bekant för många: vi är vad vi äter. Naturligtvis kommer vi inte att bli en orange rotgrönsak när vi äter morötter. Det är underförstått att konsumtionen av morötter kommer att påverka vår utveckling annorlunda än konsumtionen av bomullssocker.

Klyftighet leder till hälsoproblem, och dessa problem kan till och med förkorta livslängden. Det handlar om fetma, diabetes och hjärtsjukdomar.

Fördelarna med spannmål har länge varit kända. Tidigare studier har visat sin positiva effekt på kolesterol och blodsockernivån, vilket minskar risken för hjärtsjukdom. Även hela korn ökade känslan av mättnad, vilket bidrog till att bekämpa extra pounds.

Mat definierar allt. Det finns ett ordspråk: vi är vad vi äter. Forskare hävdar att vår sömn också beror på vad vi äter.

Medarbetare från det norska institutet visade anslutningsförmågan att navigera i rymden med testosteron. Det visade sig att män gör det mycket bättre än kvinnor. Anledningen till detta är könens hormonella bakgrund.

Experter vid University of Colorado är övertygade om att populära karaktärer av tecknade tecken med sitt utseende bidrar till utvecklingen av fetma.

Under de senaste 40 åren har enbart kolhydratfruktos, härrörande från frukt och grönsaker, bara tillsatts till amerikanska dieter. På grund av tillsatsen av majssirap med hög fruktos till många läskedrycker och bakverk står fruktosan för cirka 10% av det amerikanska kaloriintaget.

Forskare vid Medical Research Foundation i Oklahoma identifierade exakt cellen som utlöser ärrprocessen i fettvävnad. Resultaten ger en bättre förståelse av den biologiska processen som åtföljer fetma och kan leda till diabetes.

Bukspottskörtelceller

charlataner och svindlare som Zakharov, erbjuder diabetesbehandling med stamceller. det har länge fastställts att införandet av stamceller väcker mycket ofta cancer!

i media diskutera orsakerna till döden av kända artister.
nyligen publicerade medierna information som Mikhail Zadornov och Dmitri Hvorostovsky kunde få en dödlig sjukdom av samma anledning. påstås att konstnärerna kunde ha tillgripit någon form av "injektioner av ungdom" bestående av stamceller. Denna slutsats uppnåddes av experter som märkte att kort före döden började ovanstående stjärnor se mycket yngre ut än sina år. Under 2011 gav en privat sjuksköterska en intervju där hon uppgav att hon på ett tillförlitligt sätt vet att Alexander Abdulov tillgripit denna typ av behandling. Dessutom, med sin positiva dynamik tog han sina vänner till institutionen, särskilt Oleg Yankovsky. så kan zadornov och Khvorostovsky också tillgripa "injektioner av ungdomar"?

Enligt publiceringen av "argument och fakta" kan spåret av detta mirakulösa sätt att föryngras också spåras i andras dödsfall av andra biograf och popstjärnor: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina och Friske. Den plötsliga dödsfallet av artisterna förklaras enligt följande: alla skulle kunna engagera sig i behandlingen av embryonala stamceller, vilket enligt forskning i vissa fall leder till motsatt effekt. Enligt en artikel i den vetenskapliga tidningen "stamceller och translationsmedicin" orsakar denna typ av föryngring ibland oåterkallelig skada på människokroppen.

Det är emellertid omöjligt att hävda att det var stamcellsbehandling som orsakade folkfavoriterna, eftersom det inte finns några obestridliga bevis på detta faktum. men det finns indirekta tips om att detta var exakt fallet, säger författaren till en populär publikation. "I vissa fall förhindrar dessa celler att utveckla cancer, hos andra - de bidrar till: den mesenkymala stamcellen kan degenerera till en så kallad cancerstamcell, vilket ger upphov till tumör. dessutom är det vanligtvis det mest maligna och uthålliga.

Den sista egenskapen är en av de viktigaste för stamceller. och i detta liknar de mycket mycket cancerceller ", säger en artikel med titeln" Cancerceller, cancerstamceller och mesenkymala stamceller: deras effekt på cancerutveckling ". Det hävdas att ett antal stjärnor som utnyttjade "injektioner av ungdomar" undvikit döden. Sophia Rotaru och Lion Leschenko ges som exempel. detta visar: det är nästan omöjligt att gissa om stamcellsterapi är lämplig för en viss person. Detta, som rapporterats av pressen, liknar "spel av timbles".

SUBSTITUTION AV P-CELLS OF THE PANCRUS GLAND IN DIABETES MELLITUSES Text av en vetenskaplig artikel om specialiteten "Medicine and Health Care"

Sammanfattning av en vetenskaplig artikel om medicin och folkhälsa, författaren till ett vetenskapligt arbete är S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonti.

Patienter med diabetes mellitus (DM) lider av förstörelse eller brist på pankreatiska B-celler, och ersätter dem med funktionellt fullständiga insulinproducerande celler är den enda möjliga sättet att bota denna sjukdom. Trots framgångsrik antiglykemisk effekt och minskad risk för sekundära komplikationer kompliceras transplantationen av bukspottkörtelceller eller själva bukspottkörteln hos människor genom behovet av att upprätthålla livslång immunosuppression samt en minskning av antalet organdonatorer. I den här artikeln presenterade vi en översikt över nuvarande metoder som syftar till att hitta obegränsade källor lämpliga för transplantation av glukoskänsliga insulinproducerande celler. I synnerhet diskuterar vi de komplexa aspekterna av mekanismerna för proliferation av b-celler och / eller deras neogenes in vivo, svårigheter vid användning av xenogena pankreatiska öar, liksom aktuella framsteg inom området för differentiering av embryonala och inducerade polypotenta stamceller (den mest lovande och betydande källan till -celler).

Relaterade ämnen inom medicinsk och hälsovetenskaplig forskning, författare till det vetenskapliga arbetet - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonte,

p-celltransplantation i diabetes mellitus

Patienter med diabetes mellitus lider antingen av förstörelse av bukspottskörtelceller eller progressiv försämring av deras funktion. Således är transplantationen av en intakt in-cellpopulation inte möjlig. Det är uppenbart att det finns en möjlighet till ökad immunosuppression och mer Det är en gränslös källa för glukoskänsliga insulinavgivande celler. In vivo, i synnerhet de komplexa aspekterna av in-cellsproliferationen och / eller neogenesen in vivo och de mest lovande och relevanta källorna till cellerna.

Text av det vetenskapliga arbetet om ämnet "Byte av p-celler i bukspottkörteln i diabetes mellitus"

Diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

Substitution av pankreatiska p-celler i diabetes mellitus

1.2Pellegrini S., 'Sordi V.,' Piemonte L.

Diabetesforskningsinstitutet, San Raffaele sjukhus, Milano, Italien

2 Insubria University, Varese, Italien

Patienter med diabetes mellitus (DM) lider av förstörelse eller brist på pankreatiska B-celler, och ersätter dem med funktionellt fullständiga insulinproducerande celler är den enda möjliga sättet att bota denna sjukdom. Trots framgångsrik antiglykemisk effekt och minskad risk för sekundära komplikationer kompliceras transplantationen av bukspottkörtelceller eller själva bukspottkörteln hos människor genom behovet av att upprätthålla livslång immunosuppression samt en minskning av antalet organdonatorer. I den här artikeln presenterade vi en översikt över nuvarande metoder som syftar till att hitta obegränsade källor lämpliga för transplantation av glukoskänsliga insulinproducerande celler. I synnerhet diskuterar vi de komplexa aspekterna av mekanismerna för proliferation av b-celler och / eller deras neogenes in vivo, svårigheter vid användning av xenogena pankreatiska öar, liksom aktuella framsteg inom området för differentiering av embryonala och inducerade polypotenta stamceller (den mest lovande och betydande källan till -celler).

Nyckelord: diabetes; pankreatiska B-celler; proliferation; stamceller

v-celltransplantation i diabetes mellitus

1,2Pellegrini S., 'Sordi V.,' Piemonti L.

Diabetesforskningsinstitutet, Ospidale San Raffaele, Milano, Italien 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italien

Patienter med diabetes mellitus lider antingen av förstörelse av bukspottskörtelceller eller progressiv försämring av deras funktion. Således är transplantationen av en intakt in-cellpopulation inte möjlig. Det är uppenbart att det finns en möjlighet till ökad immunosuppression och mer Det är en gränslös källa för glukoskänsliga insulinavgivande celler. In vivo, i synnerhet de komplexa aspekterna av in-cellsproliferationen och / eller neogenesen in vivo och de mest lovande och relevanta källorna till cellerna.

Nyckelord: diabetes mellirus; bukspottskörtelceller; proliferation; stamceller

Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) drabbades 2012 av 347 miljoner människor över hela världen av diabetes mellitus (DM). Enligt prognoserna kommer detta antal att öka till 552 miljoner år 2030 [1]. Detta nummer inkluderar patienter med typ 1-diabetes och typ 2 (typ 1-diabetes, typ 2-diabetes), vars andel är 10% och 90% av det totala antalet patienter med diabetes [2]. T1DM och T2DM präglas av insulinbrist, vilket orsakar hyperglykemi, vilket i sin tur kan leda till allvarliga hälsoproblem, inklusive ketoacidos, njursvikt, hjärt-kärlsjukdomar, neuropati och blindhet. T1DM är en kronisk sjukdom där insulinproducerande pankreatiska B-celler förstörs som ett resultat av autoimmuna processer. Vanligtvis förekommer denna sjukdom hos personer under 30 år. Å andra sidan är T2D orsakad av

främst genom förekomst av insulinresistens och i de flesta fall åtföljs av fetma och uppträder i ålderdom. De viktigaste metoderna för behandling av hyperglykemi hos patienter som lider av typ 1-diabetes och hos vissa patienter som lider av typ 2-diabetes är administrering av exogent insulin och regelbunden övervakning av blodsockernivåer. Trots möjligheten att rädda patientens liv tillåter insulinbehandling emellertid inte återupptagande av normal fysiologisk reglering av blodsockernivåer och eliminerar risken för farliga hypoglykemiska tillstånd och långsiktiga komplikationer [3]. Under de senaste åren har man, tack vare användningen av ny teknik, gjort framsteg när det gäller att utveckla terapier som insulinpulver med nedsatt frisättning eller insulinpumpar (pumpar), vilket har förbättrat kontrollen av blodsockern och livskvaliteten hos patienter med diabetes. Dessa metoder tillåter emellertid inte

Det är tillrådligt att bota denna sjukdom [4]. Det enda möjliga sättet att bota diabetes är att skapa en ny källa till B-celler som kan utföra två nyckelfunktioner: bedömningen av blodsockernivån och glukosberoende insulinutsöndring.

Byta ut några celler med andra celler

Allogena celler hos en vuxen

För närvarande är det enda möjliga sättet att bota patienter med typ 1-diabetes att transplantera bukspottskörtel eller bukspottkörtelöar. Att transplantera ett helt pankreasorgan är ett mycket effektivt sätt att uppnå och upprätthålla långvarig fysiologisk kontroll av blodsockernivåer. På grund av de olika riskerna i samband med kirurgisk ingrepp används denna metod sällan för att behandla diabetes [5]. I motsats till detta kräver transplantation av bukspottkörtelöppningar minimal invasiv kirurgisk ingrepp, eftersom den utförs som en del av perkutan ingrepp under röntgenkontroll och består av att administrera det ölhaltiga läkemedlet till mottagarens lever genom portåven [6]. En fungerande transplantation hos en patient med typ 1-diabetes eliminerar hypoglykemiska episoder, korrigerar graden av glykat hemoglobin (HbA1c), reducerar eller eliminerar helt risken för sekundära komplikationer som är förknippade med denna sjukdom och i de optimala fallen tillåter insulinoberoende att uppnås [7]. Resultaten och säkerheten vid förfarandet för transplantation av celler i bukspottkärlöppningar förbättras ständigt. Enligt de uppgifter som presenteras i CITR (Collaborative Islet Transplant Register) [7], indikator för insulinoberoende i termer av

3 år efter att transplantationen ständigt förbättras. I de tidiga stadierna (1999-2002) var det 27%, sedan i mittenstadiet (2003-2006) - 37%, och de senaste åren (2007-2010) - 44%. Dessutom rapporterade fem oberoende centra (Edmonton, Minnesota, Genève, Milano och Lille) om att uppnå indikatorer på insulinoberoende 5 år efter operationen, överstiger 50% [8], vilket praktiskt taget motsvarar resultaten som uppnåtts vid transplantationen av hela bukspottkörteln enligt enligt den internationella bukspottkörteltransplantationsregistret. För närvarande överförs transplantationen av bukspottkörtelceller i ett antal länder, bland annat Kanada, Storbritannien, Sverige och de skandinaviska länderna, Schweiz och Australien, från kategorin studerad teknik till klinisk praxis. Emellertid är pankreascelltransplantationsförfarandet för närvarande

Diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

Skadorna kan inte betraktas som ett standardintervention på grund av två huvudproblem: behovet av livslång immunosuppression (åtföljd av ett antal oönskade biverkningar) och bristen på förmåga att samla bukspottkörteln från givare med bevarad hjärtaktivitet och fastställd hjärndöd. Den senare är den enda möjliga källan till humana pankreatiska ölsceller lämpliga för klinisk användning. Av dessa skäl utförs transplantation av bukspottkörtelceller endast till de patienter som lider av diabetes, i vilken, trots noggrant kontrollerad insulinbehandling, finns oförklarlig metabolisk instabilitet, komplicerad av återkommande episoder av hypoglykemi [9]. I sådana fall finns det ett särskilt behov av att utveckla nya strategier för att lösa problemet med att återställa den endokrina funktionen i bukspottkörteln hos patienter som lider av diabetes. I denna översynartikel kommer många av de för närvarande intensivt studerade medicinska tillvägagångssätten att diskuteras, särskilt B-cellproliferation / regenerering, xenotransplantation och differentiering av embryonala eller polypotenta stamceller (Fig 1).

Autotransplantation av celler hos vuxna (cellproliferation eller transdifferentiering in vivo / ex vivo)

Till skillnad från blod, hud eller tarmar, vars vävnader kännetecknas av en relativt hög cellförändring, är B-celler i bukspottkärlöppningarna en inaktiv cellpopulation, medan hos enårig möss är proliferationshastigheten för dessa celler 0,1-0,3% / dag [ 10]. Nya studier har dock också visat att b-cellmassan är under dynamisk kontroll och den faktiska cellmassan bestämmer förhållandet mellan replikation och apoptos [11, 12]. Hos människor uppträder den naturliga expansionen av B-cellerna i neonatalperioden, som gradvis bleknar bort i tidig barndom [13]; Hos vuxna kan ökad B-cellreplikation förekomma under vissa fysiologiska och patologiska förhållanden, såsom graviditet [14] eller med utvecklingen av insulinresistens orsakad av fetma [15]. Sålunda kan du, vid patienter med diabetes, använda speciella läkemedel för att öka antalet B-celler i ex vivo för transplantation, och du kan också stimulera endogen cellproliferation in vivo för att öka B-poolens pool. Faktum är att hos patienter som lider av T1DM observerades B-cellregenerering både vid diagnosens gång [16] och flera år efter detektering av sjukdomen [17, 18]. Y. Dor et al. i en studie med spårning av cellinjer i möss observerades en signifikant ökning av det mitotiska indexet av b-celler efter ett litet trauma i bukspottkörteln genom

Diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

Ersättning av p-celler med icke-i-celler

Bukspottskörtelceller

Substitution av celler i celler

Duktala eller a-celler

Islets (mänsklig eller xenogen)

B-celler som är lämpliga för transplantation

Embryonala stamceller

Ökning av cellnummer (in vivo / ex vivo)

Inducerad poly potent stamceller

p-celler # a-celler # Kanaler av kanalerna Om stamceller p.zh. Embryonala stamceller iPS-celler Figur. 1. Experimentella tillvägagångssätt vid behandling av sockerdibet, som syftar till att öka antalet p-celler i patientens kropp.

70% av ett organ [19] eller selektiv genetisk ablation av B-celler [20]. Transfektion av olika molekyler som är involverade i cellcykelreglering, såsom cdks och cykliner i pankreatiska öarna hos gnagare och människor under ex vivo-betingelser, leder till en ökning av replikationshastigheten för b-celler [21, 22], men det långsiktiga uttrycket av dessa molekyler ökar också risken onkogenes. Ett säkrare alternativ är att lägga till olika tillväxtfaktorer i cellkulturen, såsom tillväxthormon (GH), glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) eller hepatocyttillväxtfaktor (HGF), som är kända att kunna öka replikationshastigheten i gnagareceller [23]; men tyvärr är en ökning av proliferation åtföljd av en förlust av b-celler av deras huvudegenskaper, såsom förmågan att uttrycka Pdx-1 eller insulin [24]. Enligt resultaten av preliminära kliniska effektstudier utförda med deltagande av patienter som fick GLP-1, antas att in vivo-terapi med användning av långverkande GLP-1-analoger (exenatid eller liraglutid) kan stimulera replikationen av B-celler hos patienter lider av typ 2-diabetes [23, 25]. Det är dock nödvändigt att erhålla långsiktiga resultat, vilket visar att det finns en så positiv effekt hos patienterna.

Nyligen visades också att spridningen av B-celler kan påverkas av ett nytt hormon, beta-tatrofin, som huvudsakligen uttrycks i lever och fettvävnad. Det transienta uttrycket av betatrofin i levern hos möss orsakar en signifikant proliferation av b-celler, en ökning av b-cellmassan och förbättrar glukostoleransen [26]. Verkningsmekanismen för betatropin hos möss och människor har ännu inte studerats, men möjligheten att använda detta hormon är av stort intresse.

När det gäller alternativ för att påverka proliferationen av b-celler har genterapi också försökt genom att reversera införandet av gener som kan förlänga livsdugligheten hos b-celler. Under de senaste 30 åren har en hel serie gnagarecellinjer utvecklats [27, 28] och många försök har gjorts för att skapa humana B-cellinjer som härrör från olika delar av bukspottkörteln, men dessa celler har varit extremt svaga vid framställning av insulin, eller denna förmåga har begränsats till flera passager av cellinjen [29, 30]. Under 2005 gav M. No. gshyt et al. [31] rapporterade om framgångsrik skapande av en fungerande human B-cellcell NAKT-15, som på lång sikt skulle möjliggöra cellterapi mot diabetes, men sedan 2005 har nya

kommunikation om användningen av denna celllinje har inte publicerats. Under 2011 utvecklades en annan human b-cellinje [32] från modifierade pankreatiska embryonala celler med en lentiviral vektor som uttrycker SV40LT under kontroll av en insulinpromotor. De insulinom som uppträdde efter implantation av SCID-möss transformerades sedan med ett lentiviralt vektoruttryckande humant telomerasomvänd transkriptas (hTERT) och igen implanterades i andra SCID-möss för att ytterligare öka proliferationen av B-celler. En annan celllinje, EndoC-VS, som kan utsöndra insulin som svar på glukosstimulering, beskrivs också. Denna cellinje var stabil åtminstone vid 80 passager och uttryckte många B-cellspecifika markörer, medan de inte signifikant utmärkte markörer av andra typer av bukspottskörtelceller. Med tanke på frågan om klinisk användning bör det sägas att en andra generationens humant B-cellinje utvecklas för närvarande med hjälp av reversibel cell "odödlighet" -teknik, vilket undviker risken i samband med användningen av celler som behandlas massivt med gener som potentiellt är förknippade med onkogenes.

En annan helt annan synvinkel är antagandet att under mekanismer som graviditet eller fetma är mekanismen som är ansvarig för ökningen av antalet B-celler neogenes, inte proliferation. Detta antagande stöds av en nyligen obduktion av den mänskliga bukspottkörteln som tagits under eller efter graviditeten: Butler AE et al. [33] observerade en ökning av antalet nya små öar, men inte en ökning av replikationen av B-celler, en ökning av ölarnas storlek eller en förändring i svårighetsgraden av apoptos. Författarna observerade också en ökning av antalet insulin-positiva celler i kanalerna, vilket indikerar kancellernas förmåga att differentiera i B-celler under vissa betingelser eller att stamceller / stamceller i bukspottkörteln befinner sig i bukspottkörtelkanalerna. I tidigare studier var celler som betraktades som bukspottskörtelceller också placerade bland exokrina celler och endokrina öar, vilket indikerar den breda fördelningen av dessa celler i bukspottkörteln, liksom frånvaron av deras exakta beskrivning [34]. Experiment där råttor resekterades vid 90% av massan i bukspottkörteln visade närvaron av en uttalad regenerativ förmåga hos detta organ hos vuxna [19, 35]. Samtidigt visades det i en nyligen genomförd studie att denna typ av regenerering överensstämmer med differentieringsre-differentieringsparadigmet, enligt vilket mogna celler i bukspottkörtelkanalerna skiljer sig till ett tillstånd som liknar tillståndet av stamceller och därefter

Diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

De reageras med bildandet av någon typ av pankreatiska celler, inklusive B-celler [36]. I denna studie observerade författarna också en förbättrad proliferationshastighet för lagrade B-celler. Följaktligen utplånar replikation och neogenes inte ömsesidigt processer, och bidrar till att bibehålla den nödvändiga massan av b-cells poolen efter födseln. Men beroende på individens art och ålder kan varje av dessa mekanismer ha en annan grad av betydelse [37].

A-cellernas förmåga att fungera som en möjlig källa för bildande av insulinproducerande celler studerades, eftersom de cellerna bevaras [38] hos patienter med diabetes, och tillsammans med b-celler är de mest talrika endokrina cellerna i holarna. Collombat, R. et al. Det har nyligen fastställts att det ektopiska uttrycket för Pax4 kan accelerera omvandlingen av mogna a-celler till b-celler, så att de kan bota kemiskt inducerad diabetes hos möss [39]. Dessutom har F Thorel et al. bekräftade också förmågan hos a-celler att differentiera, eftersom i försök med användning av en modell med selektiv ablation av b-celler med användning av difteritoxin observerade författarna möjligheten att spontan omvandla a-celler till nya fungerande b-celler [40]. Förekomsten av en sådan möjlighet hos människor har inte fastställts, och resultaten av experiment med kemiskt inducerad diabetes i lägre primater avslöjade inte B-cellernas förmåga att regenerera [41].

Xenogena könsceller eller vuxna

Ett av de mest uppenbara sätten att erhålla ett stort antal öar som krävs för transplantationsterapi vid diabetes är att använda öarna av Langerhans, erhållna från andra arter. De flesta försök i detta område har riktats till användningen av grisens pankreatiska öar av olika skäl: 1) grispancreas, som är en biprodukt vid produktion av fläsk, under många år innan rekombinant humant insulin utvecklades användes som exogen källa för insulin; 2) öarna i bukspottkörteln reglerar glukosnivån i samma fysiologiska område som hos människor; 3) Användning av tekniker som liknar dem som används för att isolera ölceller är att man kan uppnå hög produktivitet vid att erhålla grisötsceller och 4) Grisar är lämpliga för genetisk modifiering för att göra deras bukspottkärl ökar mer lämpliga för mänsklig transplantation. [42]. Den utbredda användningen av svinceller i människor är emellertid begränsad av två huvudproblem. Den första är risken för att utveckla en superakut immunologisk avstötningsreaktion, eftersom människor har naturligt bildade antikroppar som reagerar med sackariden Galactose-alpha-1,3-Galactose (Gal), uttryckt

Diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

på lägre däggdjursceller, men inte uttryckt på humana eller abelceller [43], och bindningen av antikroppar mot Gal-antigener resulterar i nästan omedelbar aktivering av komplementsystemet, följt av förstöring av transplantatet. Den andra är risken för zoonos, eftersom porcin endogena retrovirala gensekvenser (PERV) in vitro kan orsaka infektion hos olika däggdjursceller [44, 45] och dessa sekvenser kan aktiveras efter xenotransplantation [46]. För att övervinna problemet associerat med den akuta immunologiska avstötningsreaktionen skapades flera transgena grisar, inklusive Gal knockout [47] -grisar, transgena grisar i humana pankreatiska isceller, som reglerade komplementsystemet (hCD46) [48], grisar. med transgena uttryck av LEA29Y (högaffinitetsvariant av inhibitorn för T-cellkostimulering CTLA-4Ig) under kontroll av svampinsulingen [49]. Trots de uppmuntrande resultat som uppnåtts [50] är det nu uppenbart att en stark immunosuppressionsregim krävs för xenotransplantation [51]. En annan för närvarande studerad strategi för att lösa problemet med immunogenicitet hos svinsceller är mikroinkapsling av isceller: cellerna är täckta med ett biokompatibelt membran (oftast det är bariumalginat) och på grund av förändringen i molekylvikt under verkan av kapsubstansen kan celler döljas från värdena från värdimmunsystemet. År 2000 rapporterade Rayat GR et al. visade att in vitro-inkapsling skyddar ölcellerna hos nyfödda grisar från de cytotoxiska effekterna av humana antikroppar och komplementssystemet, liksom eliminerar diabetes av atymiska möss [52]. Studier utfördes på lägre primater [53] och studier med humana individer [54], där exogen immunosuppressiv terapi inte utfördes. Trots lovande resultat som erhållits med inkapslade porcine-isceller som bibehåller sin funktionella kapacitet i 6 månader [53] eller mer [55], är det oklart huruvida de behåller deras livskraft och funktion på lång sikt. Det är omöjligt att undvika möjligheten att överföra endogen retroviral infektion av grisar vid transplantation av organ och vävnader, eftersom de kodande sekvenserna och viruselementen är närvarande i olika antal i kärnorna hos alla grisceller [56]. De erhållna uppgifterna tyder dock på att dessa virus inte utgör någon betydande fara för dem som kommer i kontakt med patienten (till exempel släktingar, medicinsk personal). I andra studier som undersökte detta problem detekterades inte tecken på överföring av PERV från svinceller till humana celler som är mottagliga för dessa virus in vitro [57, 58] och inga tecken på retroviral infektion hittades hos patienter som tidigare fått

Behandling med grisvävnad [58, 59]. Dessa undersökningar minskar betydelsen av dessa problem, för att exakt fastställa den verkliga risken för PERV-överföring till transplanterade mottagare, det finns behov av andra prekliniska studier och mer erfarenhet av in vivo. Således har lovande resultat nyligen erhållits med avseende på ökning av överlevnadstiden och ökning av säkerheten hos transplanterade porcinöppceller, emellertid kvarstår ett antal oupplösta problem, såsom att skapa en optimal transgen donorgris, välja immunsuppressiva läkemedel, inkapsla islensceller och undvika zoonos.

Ersättning av B-celler med andra icke-B-celler

Differentiering av embryonala stamceller

För närvarande ger stamcellsdifferentieringstekniken många möjligheter till cellulär terapi av patologier, såsom SDS, orsakad av överträdelsen av en typ av celler. Många typer av stamceller har undersökts [34], men embryonala stamceller (ESC) anses vara mest lovande eftersom de har nästan obegränsad proliferativ kapacitet och kan skilja sig åt i nästan vilken typ av somatiska celler. De första försöken vid differentiering av hESCs i B-celler berodde på närvaron av en fördel vid selektion och efterföljande tillväxt av odifferentierade celler som spontant uttryckte insulin [60] eller nestin [61], men den resulterande mängden insulin var mycket liten. En betydande framsteg gjordes av Baetge-gruppen, som i syfte att utveckla ett differentieringsprotokoll undersökte signaler som stimulerar utveckling och kan inducera pankreasorganogenes in vivo, vilket i slutändan skulle ha gjort det möjligt att få de första bestämda endodermala cellerna att erhållas från humana ESC [62]. då cellerna som producerar insulin [63]. Genom att använda detta femstegs differentieringsprotokoll, vilket motsvarar var och en av stadierna av pankreasbildning, lyckades författarna uppnå bildandet av ungefär 7% av celler som kan producera insulin in vitro. Senare bekräftade de andra två grupperna av forskare med olika cellodlingsförhållanden de data som ESC: erna kan differentiera till insulinproducerande celler, även om de är mindre effektiva [64-66]. Senare förbättrade Baetge och kollegor sina resultat genom att optimera in vitro-differentieringsprotokollet och genom att transplantera stamceller från pankreatiska stamceller från ESC till möss, så att de implanterade cellerna efter tre månader in vivo differentierades till mogna endokrina celler som kunde reglera nivåer

blodglukos efter tidigare experimentell induktion av diabetes [67]. Samma grupp av forskare, genom att ytterligare optimera differentieringsprotokollet för ESC-linjen CyT49, utvecklade nyligen ett skalbart och standardiserat system för att erhålla funktionellt fullständiga stamceller från mänskliga ESC [68], vilket också var ett stort steg mot klinisk implementering. Trots betydande framsteg begränsar de tre huvudproblemen användbarheten av insulinproducerande celler härrörande från ESC. För det första, på grund av det faktum att dessa celler är polypotenta, tjänar odifferentierade celler in vivo som en källa för utveckling av teratom, och deras transplantation kommer oundvikligen leda till bildandet av en tumör på grund av närvaron av vissa kvarvarande odifferentierade celler [67]. Flera försök har gjorts för att söka efter ytmarkörer som skulle möjliggöra valet av pankreatiska stamceller [69, 70] eller bara avlägsna lipopotenta celler [71], men säkerheten hos de valda cellerna måste också studeras ytterligare. Ett annat olöst problem är relaterat till de data som alla ESC-cellinjer har olika grader av benägenhet att differentiera mot bukspottskörtelceller [72]. I detta avseende är det nödvändigt att studera många cellinjer (och optimera differentieringsprotokollet i enlighet därmed) för att identifiera ESC-linjer som kan underlätta bestämningen av den genetiska överensstämmelsen hos donatorcellerna till patientceller och därmed förhindra transplantatavstötning och behovet av livslång immunosuppression. Det sista stora problemet, som i stor utsträckning begränsar användningen av ESC i många länder i världen, är förekomsten av etiska aspekter i samband med behovet av att förstöra mänskliga embryon för att erhålla dessa cellinjer.

Differentiering av inducerade polypotenta stamceller

Under 2006 uppstod en möjlig lösning på många av problemen i samband med användningen av ESC, när Yamanaka och kollegor genom det tvungna uttrycket av

Fyra gener (OCT4, SOX2, KLF4 och c-MYC) kunde omprogrammera utvecklingen av somatiska celler hos vuxna möss [73] och vuxna [74] med bildandet av inducerade polypotenta stamceller (iPSC). Dessa celler bibehåller ESC: s grundläggande egenskaper, såsom nipotentialitet och förmåga att självuppehålla, men ger samtidigt förmågan att bilda autologa celler som kan användas för cellterapi. Nyligen har mänskliga iPSCs erhållits genom omprogrammering av många typer av somatiska celler [75] och många studier har rapporterat framgångsrik differentiering av dessa celler till neuroner, kardiomyocyter, hepatocyter eller hematopoetiska

Diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

celler [76]; Differentierade celler härledda från iPSC kan emellertid också vara användbara vid in vitro-sjukdomsmodellering och / eller läkemedelsforskning. Sålunda kan dessa celler fungera som ett alternativt och kraftigare källa till stamceller som används för att behandla olika sjukdomar, inklusive typ 1-diabetes. K. Tateishi et al. Under 2008 rapporterades iPSC framgångsrikt för en framgångsrik differentiering i insulinproducerande celler [77] med hjälp av det fyrastegsprotokoll som beskrivits för differentiering av ESC [64]. Cellerna erhållna från iPSC var positiva för C-peptid och glukagon och reagerade till glukos, men utsöndringen av insulin av dessa celler var överdrivet svag. Imponerande resultat rapporterades i flera in vitro-studier där författarna använde andra protokoll som efterliknar mekanismerna för bukspottskörtelutveckling in vivo för att rikta iPSC-differentiering till B-liknande celler [78-80]. Celler som producerar insulin erhölls också från iPSC, som bildades som ett resultat av omprogrammeringen av fibroblaster av två patienter som lider av diabetes [81], vilket gav en möjlighet inte bara för genomförandet av autotransplantationscellterapi vid diabetes, men också för in vitro modellering av denna sjukdom. Även humana iPSC-celler erhölls genom omprogrammering av pankreatiska B-celler och efterföljande omdifferentiering till insulinproducerande celler, som hade en effektivitet större än den som erhölls som ett resultat av iPSC-differentiering, erhållen genom omprogrammering av icke-iPSC-celler. celler av samma patient [82]. Resultaten av detta arbete visar att iPSCs har epigenetiska minnet hos den ursprungliga cellen, även efter omprogrammering, och att inte bara ESC, utan även iPSC-cellinjerna kännetecknas av olika grader av förmåga att differentiera i B-celler. I en studie utförd av J.M. Polo et al. med användning av iPSC-cellinjer erhållna genom omprogrammering av olika somatiska celler hos möss visades att under de första passagerna behåller iPSC det temporära epigenetiska minnet av deras somatiska prekursorceller, vilket påverkar genuttryck och differentieringsförmåga och att under följande passager av dessa celler Det finns en signifikant försämring av dessa skillnader, vilket tyder på att alla iPSC-cellinjer med ett stort antal passager har lika stor förmåga att differentiera e [83]. Bortsett från möjligheten att differentiera, är huvudproblemet i samband med användningen av iPSC deras säkerhet. Faktum är att förutom onkogena egenskaper på grund av polypotentialitet kan användningen av onkogener för omprogrammering, liksom det faktum att onkogener är irreversibelt införda i cellens genom (på grund av användningen av retrovirus och lentivirus) kan orsaka

Diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

maligna neoplasmer. Studier har utförts som inte integrerar adenovirusvektorer, episomala vektorer och DNA-fria strategier i cellgenomet [84], men dessa tekniker kräver en förbättring av induktionseffektivitet och kvalitet hos 1RBS-celler. Mer lovande är användningen av kemikalier som inte orsakar förändringar i cellgenomet och kan funktionellt ersätta exogena transkriptionsfaktorer [85, 86]. I allmänhet bör det sägas att höga förväntningar ställs på 1RBS-celler inom ramen för cellbytesbehandling för diabetes, men det krävs en hel del forskning för att öka säkerheten och effektiviteten hos omprogrammerings- och differentieringsprocesser.

Försök att bota diabetes genom induktion av fungerande insulinproducerande celler har aldrig slutat. Tillgången till en obegränsad mängd funktionellt lämpligt transplantationsmaterial möjliggör överföring av ölcellstransplantationer från kategorin begränsad behandling till mer vanligt ingripande; Transplantation av mänskliga isceller eller hela bukspottkörteln är inte en verklig storskalig lösning på problemet, vilket medför att olika metoder undersöks med syfte att lösa problemet med att minska antalet organdonatorer. Var och en av dessa strategier har sina egna fördelar och nackdelar, och i detta skede är det svårt att bestämma med tillräcklig noggrannhet vilken av metoderna som är mest lovande. Isceller

svinpankreas har en signifikant fördel, eftersom de har fulla B-cellfunktioner och kan erhållas i betydande kvantiteter, men en lösning på problemen associerade med PERV-infektion och risken för utveckling av zoonos krävs. Under in situ-förhållanden verkar proliferationen av B-celler och / eller deras regenerering från bukspottskörtelceller eller en cell mer acceptabel eftersom de eliminerar behovet av immunosuppression; Dessutom förväntas slutprodukten avskilja insulin på ett glukosberoende sätt. Tyvärr har den verkliga effekten av denna metod hos människor inte visat sig vara slutgiltigt. Under de senaste åren har det varit ett ökande intresse för behandling med användningen av celler härrörande från stamcellsdifferentiering. Samtidigt är den mest lovande källan till stamceller ESC och iPSC, på grund av deras förmåga att oändlig spridning och enastående differentieringsförmåga. Trots det faktum att iPSC möjliggör genomförandet av autotransplantationscellterapi har ett steg-för-steg-system med optimal differentiering in vitro utvecklats för endast en rad ESC, och därför är möjligheterna att behandla specifika patienter fortfarande begränsade. Vid användning av denna typ av cell behåller säkerhetsaspekten sin kritiska roll, eftersom det finns risk för onkogenes, vilket kan hindra deras användning i kliniken. Trots närvaron av sådana signifikanta problem finns det för närvarande en verklig möjlighet att använda cellterapi för behandling av diabetes inom en snar framtid.

Författarna förklarar frånvaron av dualitet (konflikt) av intressen när man skriver detta manuskript.

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF-diabetes för 2011 och 2030. Diabetesforskning och klinisk praxis. i 2011; 94 (3): 311-321. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.10.029

2. Stanekzai J, Isenovic ER, Mousa SA. Behandlingsalternativ för diabetes: Stamcellernas potentiella roll. Diabetesforskning och klinisk praxis. 2012; 98 (3): 361-368. D0I: http: //dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2012.09.010

3. Van Belle TL, Coppieters KT, Von Herrath MG. Typ 1-diabetes: Etiologi, immunologi och terapeutiska strategier. Fysiologiska recensioner. 2011; 91 (1): 79-118. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2010

4. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner TW, Kirkman MS, Morgan NA. Implantabel insulinpump vs multipeldosinsulin för icke-insulinberoende diabetes mellitus: en randomiserad klinisk studie. Department of Veterans Affairs Implantable Insulin Pump Study Group. JAMA: tidningen för American Medical Association. 1996; 276 (16): 1322-1327. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03540160044031

5. Ichii H, Ricordi C. Aktuell status för ölcellstransplantation. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. 2009; 16 (2): 101-112.

6. Venturini M, Angeli E, Maffi P, Fiorina P, Bertuzzi F, Salvioni M, et al. Isle Cecilia Teknik, Komplikationer och Terapeutisk Diabetes: USRadiology. 2005; 234 (2): 617-624. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2342031356

7. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Hennes

ing BJ, Wease S, Naziruddin B, et al. Förbättring av resultat av klinisk isetransplantation:

1999-2010. Diabetesvård. 2012; 35 (7): 1436-1445. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0063

8. Shapiro AMJ. Statens ståndpunkt för klinisk isetransplantation och nya protokoll om immunosuppression. Nuvarande Diabetesrapporter. 2011; 11 (5): 345-354. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11892-011-0217-8

9. Bertuzzi F, Verzaro R, Provenzano V, Ricordi C.

Bröst typ 1 diabetes mellitus. Nuvarande medicinska kemi. 2007; 14 (16): 1739-1744. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/092986707781058922.

Diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

10. Teta M, Long SY, Wartschow LM, Rankin MM, Kush-ner JA. Mycket långsam omsättning för (3-celler i äldre vuxna möss. Diabetes. 2005; 54 (9): 2557-2567. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.54.9.2557

11. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. Replikationen av cellerna. Naturklinisk övning Endokrinologi Slutmetabolism. 2007; 3 (11): 758-768. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncpendmet0647

12. Lipsett M, Aikin R, Castellarin M, Hanley S, Jamal AM, Laganiere S, et al. Isletneogenes: En diabetes. International Journal of Biochemistry Cellbiologi. 2006; 38 (4): 498-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biocel.2005.08.022

13. Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, Monchamp T, Galasso R,

Bhushan A, et al. p-cellreplikation som ersätter postnatal expansion av p-cellmassa hos människor. Diabetes. 2008; 57 (6): 1584-1594. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db07-1369

14. Parsons JA, Bartke A, Sorenson RL. Humant tillväxthormon-uttryckande transgena och hypofysdvärgsmus: effekt av laktogena hormoner. Endokrinologi. 1995; 136 (5): 2013-2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/sv.136.5.2013.

15. Gupta RK, Gao N, Gorski RK, Vit P, Hardy OT, Rafiq K, et al. Expansion av vuxen beta-cellmassa som svar på ökad metabolisk efterfrågan är beroende av HNF-4alpha.

Gener och utveckling. 2007; 21 (7): 756-769. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1535507

16. Willcox A, Richardson SJ, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. Bevis på ökad proliferation av ölceller hos patienter med diabetes med typ 1-diabetes. Diabetologia. 2010; 53 (9): 2020-2028. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1817-6

17. Pipeleers D, Ling Z. Pankreatiska beta-celler i insulinberoende diabetes. Diabetes / Metabolism Recensioner. 1992; 8 (3): 209-227. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmr.5610080303

18. Keenan HA, Sun JK, Levine J, Doria A, Aiello LP, Eisenbarth G, et al. Återstående insulinproduktion och pankreatisk p-cellomsättning efter 50 års diabetes: Joslin Medaliststudie. Diabetes. 2010; 59 (11): 2846-2853. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0676.

19. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Vuxna pankreas-beta-celler bildas genom självkopiering snarare än stamcelldifferentiering. Nature. 2004; 429 (6987): 41-46. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature02520

20. Nir T, Melton DA, Dor Y. Återhämtning från diabetes hos möss genom regenerering av beta-celler. Journal of Clinical Investigation. 2007; 117 (9): 2553-2561. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI32959

21. Cozar-Castellano I, Takane KK, Bottino R, Balamurugan AN, Stewart AF. Induktion av p-cellproliferation och retinoblastomproteinfosforylering i råtta och cyan-D1. Diabetes. 2004; 53 (1): 149-159. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.1J49.

22. Fiaschi-Taesch NM, Salim F, Kleinberger J, Troxell R, Cozar-Castellano I, Selk K, et al. Induktion av mänsklig p-cellspridning och engraftment med användning av en enda G1 / S Regulatory Molecule, cdk6. Diabetes. 2010; 59 (8): 1926-1936. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1776

23. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B,

Creutzfeldt W. Normalisering av fastande hyperglykemi med exogen glukagonliknande peptid 1 (7-36 amid) i typ 2 (icke-insulinberoende) dia-

betic patienter. Diabetologia. 1993; 36 (8): 741-744. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF00401145

24. Parnaud G, Bosco D, Berney T, Pattou F, Kerr-Conte J,

Donath MY, et al. Spridning av sorterade humana och råtta betaceller. Diabetologia. 2008; 51 (1): 91-100. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0855-1

25. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Glukagonliknande peptid-1 glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) hos individer med NIDDM. Diabetologia. 1997; 40 (2): 205-211. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001250050664

26. Yi P, Park J-S, Melton Douglas A. Betatrofin:

En hormon som kontrollerar pankreatisk 2 cellproliferation. Cell. 2013; 153 (4): 747-758. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008

27. Gazdar AF, Chick WL, Oie HK, Sims HL, King DL,

Weir GC, et al. Kontinuerliga, klonala, insulin- och somatostatin-utsöndrande cellinjer etableras från en transplantabel råtthålcellcelltumör. Förlopp av National Academy of Sciences. 1980; 77 (6): 3519-3523. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3519

28. Hohmeier HE, Newgard CB. Cellinjer härrörande från bukspottskörtelöarna. Molekylär och cellulär endokrinologi. 2004; 228 (1-2): 121-128. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2004.04.017

29. Levine F, Wang S, Beattie GM, et al. Utveckling av en celllinje från den mänskliga fetala bukspottkörteln. Transplantationsförfaranden. 1995; 27: 3410.

30. Dufayet de la Tour D, Halvorsen T, Demeterco C, Tyrberg B, Itkin-Ansari P, Loy M et al. p-celldifferentiering från en human bukspottkörtelcellslinje i Vitro och in vivo. Molekylär endokrinologi. 2001; 15 (3): 476-483. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.15.3.476

31. Narushima M, Kobayashi N, Okitsu T, Tanaka Y,

Li S-A, Chen Y, et al. En human beta-celllinje för transplantationsterapi för att kontrollera typ 1-diabetes. Naturbioteknik. 2005; 23 (10): 1274-1282. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1145

32. Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M, Czernichow P, et al. En genetiskt konstruerad human pankreatisk beta-cellinje som uppvisar glukosinducerbar insulinutsöndring. Journal of Clinical Investigation. 2011; 121 (9): 3589-3597. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI58447

33. Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, Rizza RA, Corradin A, Cobelli C, et al. Cellförändringar vid graviditet i människa. Diabetologia. 2010; 53 (10): 2167-2176. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1809-6

34. Jones PM, Courtney ML, Burns CJ, Persaud SJ.

Cellbaserade behandlingar för diabetes. Drug Discovery Today. 2008; 13 (19-20): 888-893. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.014

35. Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. En andra väg för regenerering av vuxen exokrin och endokrin pankreas. En möjlig omformulering av embryonal utveckling. Diabetes. 1993; 42 (12): 1715-1720.

36. Li-WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A, et al. Aktivering av progenitorceller från bukspottskörteln under bukspottkörteln hos vuxna råttor.

Journal of Cell Science. 2010; 123 (Pt 16): 2792-2802. DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.065268

37. Bonner-Weir S, Li-WC, Ouziel-Yahalom L, Guo L, Weir GC, Sharma A. Beta-celltillväxt och regenerering: replikering är

Diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

bara en del av berättelsen. Diabetes. 2010; 59 (10): 2340-2348. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0084

38. Gianani R. Beta cellregenerering i humankankar.

Seminarier i immunopatologi. 2011; 33 (1): 23-27. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00281-010-0235-7

39. Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N, et al. Det ektopiska uttrycket av Pax4 i muspancreas omvandlar stamceller till alfa och därefter betaceller. Cell. 2009; 138 (3): 449-462. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.035

40. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S, et al. Omvandling av vuxna celler till beta-celler efter extrem beta-cellförlust. Nature. 2010; 464 (7292): 1149-1154. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature08894

41. Saisho Y, Manesso E, Butler AE, Galasso R, Kavanagh K,

Flynn M et al. Löpande beta-cellomsättning hos icke-humana primater ökar inte adaptivt i streptozotocin-inducerad diabetes. Diabetes. 2011; 60 (3): 848-856. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1368

42. Klymiuk N, Aigner B, Brem G, Wolf E. Genetiska arrangörer för xenotransplantation. Molekylär reproduktion och utveckling. 2010; 77 (3): 209-221. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/mrd.21127

43. Galili U, Shohet SB, Kobrin E, Stults CL, Macher BA. Människor, apor och Old World apor skiljer sig från andra däggdjur i uttrycket av alfa-galaktosylepitoper på kärnbildade celler. Journal of Biological Chemistry. 1988; 263 (33): 17755-17762.

44. Tålamod C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infektion av humana celler genom ett endogent retrovirus av grisar. Naturmedicin. 1997; 3 (3): 282-286.

45. Wilson CA, Wong S, Muller J, Davidson CE, Rose TM, Burd P. Typ C Retrovirus Släppt från Porcine Primary. Journal of Virology. 1998; 72 (4): 3082-3087.

46. ​​van der Laan LJW, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, et al. Infektion med porcin endogent retrovirus efter isletransplantation i SCID-möss. Nature. 2000; 407 (6800): 90-94.

47. McKenzie IFC, Koulmanda M, Mandel TE, Sandrin MS.

Skärkant: Pig Islet Xenografts är mottagliga för anti-gris men inte gala (1,3) Gal-antikropp Plus-komplement i Galo / o-möss. Journal of Immunology. 1998; 161 (10): 5116-5119.

48. van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N,

Smetanka C, He J, et al. Långtidsreglerad normogly-cemi hos diabetiska icke-humana primater efter transplantation med hCD46 transgena porcinor. American Journal of Transplantation. 2009; 9 (12): 2716-2726.

49. Klymiuk N, van Buerck L, Bahr A, Erbjudanden M, Kessler B, Wuen-sch A, et al. Xenografted islet cell clusters från INSLEA29Y transgena grisar. Diabetes. 2012; 61 (6): 1527-1532. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db11-1325

50. Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijk-strom M, Bottino R, et al. Klinisk xenotransplantation: nästa medicinska revolution? Lancet.379 (9816): 672-683. DOI: http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61091-X

51. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hardstedt M, Aas-heim TC, Jie T, et al. Långvarig diabetesreversation efter intraportal xenotransplantation av vildtyps porcinöar i immunsupprimerade icke-humana primater. Naturmedicin. 2006; 12 (3): 301-303. DOI: http://dx.doi.org/http:// www.nature.com/nm/journal/v12/n3/suppinfo/nm1369_S1.html

52. Rayat GR, Rajotte RV, Ao Z, Korbutt GS. Mikroinkapsling av neonatala svinsöar: skydd av humana antikroppar / komplement-medierad cytolys in vitro och långvarig reversering av diabetes. Transplantation. 2000; 69 (6): 1084-1090.

53. Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginat upp till 6 månader utan immunosuppression. Transplantation. 2010; 90 (10): 1054-1062. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181f6e267

54. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, Zwain S, Buchanan C. Levande inkapslade porcinöar från en typ 1 diabetisk patient 9,5 år efter xenotransplantation. Xenotransplantation. 2007; 14 (2): 157-161. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2007.00384.x

55. Sun Y, Ma X, Zhou D, Vacek I, Sun AM. Normalisering av diabetes i spontant diabetiska cynomo-logus apor genom xenotransplantat av mikroinkapslade porcinöar utan immunosuppression. Journal of Clinical Investigation. 1996; 98 (6): 1417-1422. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI1 18929

56. Takeuchi Y, Fishman J. Långt liv med eller utan PERV. Xenotransplantation. 2010; 17 (6): 429-430. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2010.00614.x

57. Langford GA, Galbraith D, Whittam AJ, McEwan P, Fernandez-Suarez XM, Black J, et al. In vivo analys av porcin endogen retrovirusuttryck i transgena grisar. Transplantation. 2001; 72 (12): 1996-2000.

58. Elliott RB, Escobar L, Garkavenko O, et al. Inga tecken på infektion med svinendogent retrovirus hos mottagare av inkapslade porcine-eiland-xenotransplantat. Celltransplantation. 2000; 9 (6): 895-901.

59. Porösa endogena retrovirus. Xenotransplantation. 2001; 8 (2): 125-135. DOI: http://dx.doi.org/10.1034/j.1399-3089.2001.00080.x-i1

60. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Insulinutsöndrande celler härrörande från embryonala stamceller normaliserar glykemi i streptozotocininducerade diabetiska möss. Diabetes. 2000; 49 (2): 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.49.2J57

61. Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R,

McKay R. Differentiering av embryonala stamceller till insulin-utsöndrande strukturer. Science. 2001; 292 (5520): 1389-1394. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1058866

62. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG,

Kroon E, Baetge EE. Effektiv differentiering av mänskliga embryonala stamceller till slutgiltigt endoderm. Naturbioteknik. 2005; 23 (12): 1534-1541. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1163

63. D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG, et al. Produktion av endokrina celler från bukspottkörtelhormon från humana embryonala stamceller. Naturbioteknik. 2006; 24 (11): 1392-1401. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1259

64. Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, Fisk G, et al. Generering av insulinproducerande kluster från mänskliga embryonala stamceller. Stamceller. 2007; 25 (8): 1940-1953. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/stemcells.2006-0761

65. Jiang W, Shi Y, Zhao D, Chen S, Yong J, Zhang J, et al. In vitro-derivat av insulinproducerande celler från humana embryonala stamceller. Cellforskning. 2007; 17 (4): 333-344. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2007.28

Diabetes mellitus. 2013; (3): 11-20

66. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K,

Davidow L, et al. En liten molekyl som styr differentiering av mänskliga ESC i bukspottskörteln.

Natur Kemisk Biologi. 2009; 5 (4): 258-265. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.154

67. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K, Bang AG, Kelly OG, Elizerzer S, et al. Pankreatisk endoderm härledd från humana embryonala stamceller genererar glukos-responsiva insulin-utsöndrande celler in vivo. Naturbioteknik. 2008; 26 (4): 443-452. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1393

68. Schulz TC, Young HY, Agulnick AD, et al. (2012) Ett antal pankreatiska stamceller av mänskliga embryonala stamceller. PloS one 7: e37004.

69. Kelly OG, MY MINE, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG, et al. Mänskliga embryonala stamceller. Naturbioteknik. 2011; 29 (8): 750-756. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1931

70. Jiang W, Sui X, Zhang D, Liu M, Ding M, Shi Y, et al.

CD24: en ny ytmarkör för PDX1-positiva pankreatiska progenitorer härrörande från mänskliga embryonala stamceller. Stamceller. 2011; 29 (4): 609-617. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/stem.608

71. Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Yanuka O,

Oren YS, et al. Selektiv eliminering av humana celler från cellerna av en anelelean synteshämmare som upptäckts i en hög genomströmningsskärm. Cellstamcell. 2013; 12 (2): 167-179. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.11.11.015

72. Osafune K, Caron L, Borowiak M, Martinez RJ, FitzGerald CS, Sato Y, et al. Märkta skillnader i differentiering av humana embryonala stamcellslinjer. Naturbioteknik. 2008; 26 (3): 313-315. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1383

73. Takahashi K, Yamanaka S. Induktion av pluripotenta stamceller från fibrin-embryonala och vuxna fibroblastkulturer genom definierade faktorer. Cell. 2006; 126 (4): 663-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

74. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichi-saka T, Tomoda K, et al. Induktion av pluripotenta stamceller från vuxna humana fibroblaster genom definierade faktorer. Cell. 2007; 131 (5): 861-872. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.11.0.019

75. Stadtfeld M, Hochedlinger K. Inducerad pluripo-tency: historia, mekanismer och applikationer. Gener och utveckling. 2010; 24 (20): 2239-2263. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1963910

76. Wu SM, Hochedlinger K. Utnyttja potentialen hos pluripotenta stamceller för regenerativ medicin. Naturcellbiologi. 2011; 13 (5): 497-505. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb0511-497

77. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D'Alessio AC,

Zhang Y. Generering av insulin-utsöndrande öletliknande kluster från humana hudfibroblaster. Journal of Biological Chemistry. 2008; 283 (46): 31601-31607. DOI: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806597200

78. Zhang D, Jiang W, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S, et al.

Mycket effektiv differentiering av humana celler och iPS-celler till mogna pankreatiska insulinproducerande celler. Cellforskning. 2009; 19 (4): 429-438. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2009.28

79. Alipio Z, Liao W, Roemer EJ, Waner M, Fink LM,

Ward DC, et al. Återföring av hyperglykemi hos diabetiska musmodeller med användning av inducerade pluripotenta stamceller (iPS) -derade pankreatiska beta-liknande celler. Förhandlingar av National Academy of Sciences i USA

av Amerika. 2010; 107 (30): 13426-13431. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007884107

80. Thatava T, Nelson TJ, Edukulla R, Sakuma T, Ohmine S,

Tonne JM, et al. Indolaktam V / GLP-1-medierad differentiering av humana iPS-celler till glukos-responsiv insulin-utsöndrande avkomma. Genterapi. 2011; 18 (3): 283-293. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/gt.2010.145

81. Maehr R, Chen S, Snitow M, Ludwig T, Yagasaki L, Goland R, et al. Generering av pluripotenta stamceller från patienter med typ 1-diabetes. Förenta staternas förhandlingar. 2009; 106 (37): 15768-15773. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906894106

82. Bar-Nur O, Russ HA, Efrat S, Benvenisty N. Epigenetiskt minne och preferentiell linjespecifik differentiering av inducerade pluripotenta stamceller härrörande från humana pankreatiska islett beta celler. Cellstamcell. 2011; 9 (1): 17-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.06.007

83. Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY, et al. Den molekylära typen av musinducerade pluripotenta stamceller.

Naturbioteknik. 2010; 28 (8): 848-855. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1667

84. Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Okada Y, Tsuji O, Nori S, et al. Steg mot säker cellterapi med användning av inducerade pluripotenta stamceller. Cirkulationsforskning. 2013; 112 (3): 523-533. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

85. Ichida JK, Blanchard J, Lam K, Son EY, Chung JE,

Egli D et al. En liten molekylhämmare av tgf-beta-signalering som ersätter sox2 vid omprogrammering genom inducering av nanog. Cellstamcell. 2009; 5 (5): 491-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2009.09.09.012

86. Zhu S, Li W, Zhou H, Wei W, Ambasudhan R, Lin T, et al. Omprogrammering av humana primära somatiska celler av OCT4 och kemiska föreningar. Cellstamcell. 2010; 7 (6): 651-655. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.11.015

Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) Piemonti L. (Piemonti L.)

Diabetesforskningsinstitutet, San Raffaele sjukhus, Milano, Italien, Insubrias universitet, Varese, Italien

(Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Milano, Italien, Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italien)

Diabetesforskningsinstitutet, San Raffaele sjukhus, Milano, Italien (Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Milano, Italien)

Diabetesforskningsinstitutet, San Raffaele sjukhus, Milano, Italien (Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Milano, Italien)