Typer av antidiabetiska piller

• Produkter

Det finns sex typer av tabletterade hypoglykemiska läkemedel, liksom deras färdiga kombinationer, som endast används vid typ 2-diabetes:

Biguanider (metformin)

Biguanider inkluderar ett läkemedel som heter metformin. Det har använts som ett hypoglykemiskt läkemedel sedan 1994. Det är ett av de två vanligast föreskrivna anti-sänkande läkemedlen (den andra är sulfonamider, se nedan). Det minskar flödet av glukos från levern till blodet och ökar också insulinkänsligheten hos insulinberoende vävnader. Tabletterna innehåller 500, 850 eller 1000 mg av läkemedlet. Inledande dos - 1 tabell. (500, 850 eller 1000 mg). Efter 10-15 dagar ökar dosen av läkemedlet med 1 bord. om det behövs. Underhållsdos är vanligtvis 1,7 g / dag, föreskrivs 1-2 gånger om dagen och maximalt 2,55-3,0 g / dag. Det brukar tas 2 gånger om dagen, men det finns långvariga mediciner som tas en gång om dagen. Det ska tas under eller efter en måltid. Han går in i apoteksnätverket under olika namn som tillverkare ger honom:

Bagomet (Argentina) - långverkande, 850 mg / flik.

Gliformin (Gliformin) (Ryssland, JSC Akrikhin) - 500, 850 och 1000 mg / flik.

Glukofage (Glucophage) (Frankrike) - 500, 850 och 1000 mg / flik.

Glukofage Long (Glucophage Long) (Frankrike) - förlängd verkan, 500 mg / flik.

Siofor (Tyskland) - 500, 850 och 1000 mg / flik.

Formetin (Formetin) (Ryssland, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) -500, 850 och 1000 mg / flik.

Förutom att metformin minskar blodsockernivån har den också följande positiva egenskaper:

Låg risk för hypoglykemi

Minskar nivån på dåliga blodfetter som predisponerar för ateroskleros

Främjar viktminskning

Den kan kombineras med insulin och andra sockersänkande läkemedel om det inte är tillräckligt effektivt i sig.

Metformin har också oönskade (sido-) effekter som bör diskuteras med din läkare om han har ordinerat metformin för dig:

I början av mötet kan det orsaka diarré, uppblåsthet, aptitlöshet och illamående. Dessa fenomen försvinner gradvis, men när de uppträder rekommenderas det att minska den föreskrivna dosen för en tid tills dessa biverkningar försvinner eller minskar.

Det kan inte tas med njursvikt, svårt hjärta eller lunginsufficiens, leversjukdom. Läkemedlet ska stoppas om det sker en kraftig försämring av ämnesomsättningen, vilket kräver sjukhusvistelse. Dessutom bör det inte tas före den kommande röntgenstudien med jodhaltig kontrast.

Fall av utvecklingen av koma (mjölksyra), när han utses utan hänsyn till kontraindikationer

Om du missbrukar alkohol, tar vissa hjärtekroppar, eller du är över 80 år, då är metformin troligtvis inte för dig.

Vid långvarig administrering av metformin kan vitamin B 2-brist förekomma, vars manifestation ska övervakas.

glinides

Två preparat kallas glinider: repaglinid (Novonorm) och nateglinid (Starlix). Dessa läkemedel stimulerar insulinproduktionen av bukspottkörteln. De rekommenderas speciellt för dem som har förhöjda blodsockernivåer efter måltider och tas 3 gånger om dagen före varje huvudmåltid. De är meningslösa att kombinera med sulfonamider, eftersom de fungerar på ett liknande sätt. På apoteket presenteras de under namnen:

Starlix (Starlix) (Schweiz / Italien, Novartis Pharma) - nateglinid 60 eller 120 mg / flik. I regel används läkemedlet omedelbart före måltiden. Tidsintervallet mellan drogen och ätandet bör inte överstiga 30 minuter. När den används som den enda glukossänkande läkemedlet är rekommenderad dos 120 mg 3 gånger per dag. (före frukost, lunch och middag). Om denna dosering inte lyckas uppnå den önskade effekten, kan endosen ökas till 180 mg. Korrigering av doseringsregimen utförs på grundval av en regelbunden, 1 gång i 3 månader, bestämda HbA1c- och glykemindikatorer 1-2 timmar efter en måltid. Kan användas i kombination med metformin. Vid tillägg av Starlix till metformin utses han i en dos av 120 mg 3 gånger per dag. före huvudmåltiderna. Om under behandlingen med metformin närmar sig värdet av HbA1c målet kan dosen av Starlix reduceras till 60 mg 3 gånger per dag.

Novonorm (Novonorm) (Danmark, Novo-Nordisk Company) - Repaglinid 0,5, 1,0 eller 2 mg / flik. Den initiala dosen är 0,5 mg om behandlingen med förformade hypoglykemiska läkemedel inte har förskrivits tidigare eller när HbA 1 c 3,5 är 1 / 2-1 tabletter 1 gång per dag. Med otillräcklig effektivitet ökar dosen av läkemedlet gradvis. Den genomsnittliga dagliga dosen är 3 tabletter (10,5 mg). Den maximala dagliga dosen är 4 tabletter (14 mg).

Läkemedlet ska tas före måltid, utan att tugga och tvätta med en liten mängd vätska. Daglig dos av läkemedlet, upp till 2 tabletter, ska vanligtvis tas 1 gång per dag. - på morgonen, före frukost Högre doser är uppdelade i morgon och kvällsintag, det vill säga 2 gånger om dagen. När du hoppa över ett enda läkemedelsintag ska nästa piller tas vid vanligt och du ska inte ta en högre dos.

Maninil 5 (Maninil 5) (Tyskland, firma Berlin Hemi) - glibenklamid (ej mikroniserad!) 5 mg / flik. Den initiala dosen av läkemedlet Maninil 5 är 2,5 mg 1 gång per dag. Den sockerreducerande effekten av läkemedlet Maninil 5 utvecklas efter 2 timmar och varar 12 timmar. Med otillräcklig effektivitet under överinseende av en läkare ökar dosen av läkemedlet gradvis med 2,5 mg / dag. med ett intervall om 3-5 dagar för att uppnå den dagliga dos som behövs för att stabilisera kolhydratmetabolismen. Öka dosen över 15 mg / dag. praktiskt taget inte åtföljd av en ökning av glukossänkande effekten. Frekvensen att ta läkemedlet Maninil 5 - 1-3 gånger per dag Läkemedlet ska tas 20-30 minuter före en måltid. När man byter från andra hypoglykemiska medel med en liknande verkningsmekanism, föreskrivs Maninil 5 enligt ovan angivna schema och den föregående preparationen avbryts. Vid byte från metformin är den initiala dagsdosen 2,5 mg, om så önskas ökas den dagliga dosen var 5-6 dagar med 2,5 mg för att uppnå ersättning. I avsaknad av ersättning för 4-6 veckor är det nödvändigt att lösa frågan om genomförande av kombinationsbehandling med tabletterade hypoglykemiska läkemedel i en annan klass eller insulin (se behandlingsalgoritmer för T2D nedan). Med en otillräcklig minskning av glykemi på tom mage kan dosen delas upp i 2 doser - på morgonen och kvällen med ett intervall om 12 timmar (vanligtvis 2 tabletter på morgonen och 1 tablett på kvällen).

Diabeton MV (D iabeton MR) (France, Servier Company) - ett läkemedel med gliclazidmodifierad frisättning (MV) 60 mg / flik. Företaget "Servier" bytte till produktionen av läkemedlet i en dos av 60 mg / flik. i stället för den tidigare frigjorda dosen på 30 mg / flik. och började sin frisättning i Ryssland (Moskva-regionen). Det är att föredra att ta drogen under frukost - svälj det hela, inte tuggas eller hackat. Läkemedlet tas 1 gång per dag.

Den initiala rekommenderade dosen för vuxna (inklusive för äldre ≥ 65 år) - 30 mg 1 gång per dag (1/2 tablett 60 mg). Vid adekvat kontroll av diabetes kan läkemedlet i denna dos användas för underhållsbehandling. Med otillräcklig glykemisk kontroll kan den dagliga dosen av läkemedlet konsekvent ökas till 60, 90 eller 120 mg. När du hoppa över en eller flera doser av läkemedlet ska inte ta en högre dos i nästa dos ska den missade dosen tas nästa dag.

Öka dosen är möjlig inte tidigare än efter 1 månad läkemedelsbehandling i den tidigare föreskrivna dosen. Undantaget är när blodsockernivån inte minskat efter 2 veckors behandling. I sådana fall kan dosen av läkemedlet ökas 2 veckor efter behandlingsstart. Den maximala rekommenderade dagliga dosen av läkemedlet är 120 mg i 1 mottagning. 1 tablett med en modifierad frisättning av 60 mg motsvarar 2 tabletter med en modifierad frisättning av 30 mg. Tillgänglighet skårorna på tablett 60 mg tablett gör det möjligt att dela upp och få en daglig dos av 30 mg som den (1/2 tabletter 60 mg), och om nödvändigt, 90 mg (en tablett av 60 mg och 60 mg tabletter 1/2). Dosjustering av läkemedlet vid njurinsufficiens av mild till måttlig svårighetsgrad är inte nödvändig.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Ryssland, JSC Akrikhin) - Glyclazid Modified Release (MV) 30 mg / flik. Regler för att ta och dosera läkemedlet är desamma som för Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / flik. Efter att ha tagit läkemedlet, utvecklas den hypoglykemiska effekten efter 1-1,5 timmar, maximal effekt - efter 2-3 timmar, varaktigheten av åtgärden - 12 timmar. Läkemedlet administreras oralt vid en initialdos på 15 mg (1/2 tablett) under frukost, i början av mottagningen. mat.

Amaril (A maryl) (Frankrike, firma "Sanofi") - glimepirid 1, 2, 3 eller 4 mg / flik. Tabletterna ska tas hela, inte flytande, pressas med tillräcklig mängd vätska (cirka 1/2 kopp). Den ursprungliga dosen av läkemedlet är 1 mg 1 gång per dag. Vid behov kan den dagliga dosen gradvis ökas (med mellanrum 1-2 veckor) i följande ordning: 1-2-3-4 -6-8 mg per dag. Den effektiva dosen av läkemedlet överskrider inte, oftast 4 mg / dag. Dos mer än 6 mg / dag. sällan används. Den dagliga dosen ordineras i en mottagning, som regel omedelbart före en full frukost eller om morgondosen inte togs, omedelbart före den första huvudmåltiden. Det finns ingen exakt relation mellan doserna Amaril och andra orala glukossänkande läkemedel. Vid överföring från sådana preparat till Amaril är den rekommenderade initialdosen av den senare 1 mg, även om de överförs till Amaril från den maximala dosen av ett annat oralt hypoglykemiskt medel. Med otillräckligt kontrollerad diabetes mellitus kan behandling med glimepirid eller metformin i maximala dagliga doser initieras med en kombination av dessa två läkemedel. I detta fall fortsätter tidigare behandling med antingen glimepirid eller metformin i samma doser och ytterligare administrering av metformin eller glimepirid startas från en låg dos, vilken därefter titreras beroende på målnivån för metabolisk kontroll upp till den maximala dagliga dosen.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, företaget "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirid 4 mg / flik. Bruksanvisning, se Amaril.

Glimepirid (G limepirid e) (Ryssland, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepirid 2, 3 och 4 mg / flik. Bruksanvisning, se Amaril.

Diamerid (Ryssland, JSC Akrikhin) - glimepirid 1, 2, 3 eller 4 mg / flik. Bruksanvisning, se Amaril.

Kombinationstabletter

För att minska antalet piller som tagits och kombinationer av två sockersänkande läkemedel i ett piller uppfanns. Det finns föredragna kombinationer av glukossläckande läkemedel. I synnerhet rekommenderas metformin idag att ordineras som ett startglukosänkande läkemedel. Som ett resultat är det just Metformin som visar sig vara ett obligatoriskt läkemedel för den kombinerade behandlingen. Av detta är det klart att moderna kombinerade droger är metformin + något annat hypoglykemiskt läkemedel. Så, på apoteket kan du köpa metformin i kombination med dessa droger:

Bagomet plus (Argentina, företag "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 500 mg. Vanligtvis är initialdosen 1 tablett med Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5,0 mg 1 gång per dag. Vid behov, varje 1-2 veckor efter behandlingens början, korrigeras dosen av läkemedlet beroende på blodsockernivån. När man ersätter tidigare kombinationsterapi med metformin och glibenklamid, ges 1-2 tabletter av Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5 mg (beroende på föregående dos) två gånger om dagen, på morgonen och på kvällen. Den maximala dagliga dosen är 4 tabletter av läkemedlet (500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5 mg, vilket är 2 g metformin / 20 mg glibenklamid). Tabletter ska tas med måltider.

Glibomet (G libomet) (Tyskland, firma "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 400 mg. Initial dos 1-3 tabletter / dag. med det ytterligare gradvisa valet av den effektiva dosen för att uppnå en stabil kompensation av sjukdomen. Den optimala behandlingen är 2 gånger per dag. (morgon och kväll) medan du äter. Den maximala dosen av 5 flik / dag.

Glucovance (Frankrike, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformin 500 mg. Den initiala dosen är 1 flik / dag (2,5 mg / 500 mg eller 5 mg / 500 mg). Det rekommenderas att öka dosen med högst 5 mg glibenklamid / 500 mg metformin per dag varannan vecka eller mer tills målglykemi uppnås. Den maximala dagliga dosen är 4 tabletter av läkemedlet Glucovans 5 mg / 500 mg eller 6 tabletter av läkemedlet Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Doseringsschema för doser på 2,5 mg / 500 mg och 5 mg / 500 mg:

- 1 tid / dag, på morgonen under frukost - med utnämning av 1 tablett per dag;

- 2 gånger per dag, morgon och kväll - med utnämning av 2 eller 4 tabletter per dag.

Doseringsschema för dosering 2,5 mg / 500 mg:

- 3 gånger per dag, på morgonen, på eftermiddagen och på kvällen - med utnämning av 3, 5 eller 6 tabletter per dag.

Doseringsschema för dosering 5 mg / 500 mg:

- 3 gånger per dag., På morgonen, på eftermiddagen och på kvällen - med utnämning av 3 tabletter per dag.

Tabletter ska tas med måltider. Varje läkemedelsintag bör åtföljas av en måltid med tillräckligt hög kolhydrathalt för att förhindra hypoglykemi. Substitution av tidigare kombinationsterapi med metformin och glibenklamid: initialdosen bör inte överstiga den dagliga dosen av glibenklamid (eller motsvarande dos av ett annat sulfonyluridemedel) och metformin som tidigare togs. Vid åldern bestäms dosen av njurfunktionstillståndet, vilket regelbundet utvärderas under behandlingen. Den initiala dosen för dem bör inte överstiga 1 tablett av läkemedlet Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Ryssland, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformin 400 mg. Vanligen är initialdosen 1 tablett Gluconorm 2,5 mg / 400 mg per dag. Varje 1-2 veckor efter behandlingens början korrigeras dosen av läkemedlet beroende på blodsockernivån. Vid ersättning av tidigare kombinationsterapi med metformin och glibeklamida, föreskrivs 1 till 2 tabletter glukonorm beroende på föregående dos av varje komponent. Den maximala dagliga dosen är 5 tabletter Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Ryssland, JSC Akrikhin) - gliclazid 40 mg + metformin 500 mg. Läkemedlet tas oralt under eller omedelbart efter en måltid, vanligtvis 2 gånger om dagen (morgon och kväll). Den initiala dosen är vanligtvis 1-3 tabletter per dag. med det gradvisa valet av dosen för att uppnå en stabil kompensation av sjukdomen. Den maximala dagliga dosen - 5 tabletter

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg glimepirid (formen Metformin 250 mg registrerad i Ryssland + 1 mg glimepirid, men ännu ej levererad). Det rekommenderas att börja med den lägsta effektiva dosen och, beroende på blodsockernivån, öka dosen. Samtidigt bör lämplig blodglukosnivåövervakning utföras. Läkemedlet ska ges 1 eller 2 gånger per dag, före eller under måltiden. Vid övergång från kombinationsbehandling med separata tabletter av glimepirid och metformin bör dosen av Amaryl M inte överskrida doserna glimepirid och metformin som patienten mottog vid den tiden.

Galvus Met (Novartis, Schweiz) - 50/500 mg, 50/850 mg och 50/1000 mg tabletter innehållande vildagliptin 50 mg + metformin 500, 850 eller 1000 mg. Vid användning av Galvus Met, överskrid inte den rekommenderade maximala dagliga dosen vildagliptin (100 mg). För att minska svårighetsgraden av biverkningar från matsmältningssystemet tar karaktäristiken av metformin, Galvus Met vid måltider.

Den initiala dosen av Galvus Met med behandling med vildagliptin enbart är ineffektiv: behandlingen med Galvus Met kan startas med en tablett med en dos av 50 mg / 500 mg 2 gånger per dag och efter utvärdering av den terapeutiska effekten kan dosen gradvis ökas.

Inledande dos av Galvus Met med behandlingssvikt med metformin enbart: Beroende på den dos av metformin som redan tagits, kan behandling med Galvus Met startas med en tablettdos på 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg 2 gånger per dag

Den initiala dosen av Galvus Met i tidigare administrerad kombinationsbehandling med vildagliptin och metformin som separata tabletter: Beroende på de doser som redan tagits med vildagliptin eller metformin, bör behandling med Galvus Met börja med ett piller så nära som möjligt för den befintliga behandlingen 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg och titreras med effekt.

Galvus Met bör inte användas för njursvikt eller nedsatt njurfunktion. Vid användning av läkemedlet hos patienter som är äldre än 65 år är det nödvändigt att regelbundet övervaka njurfunktionen.

Janumet (MSUM, USA) - 50/500 mg, 50/850 mg och 50/1000 mg tabletter av Sitagliptin + Metformin tabletter. Det rekommenderas att utse två gånger om dagen med måltider, från och med minsta dosen och gradvis öka (titrering) till effektiv för att minimera de gastrointestinala biverkningarna av metformin.

Vid behov är en gradvis ökning av dosen till 120 mg / dag möjlig. En ytterligare ökning av dosen ökar vanligtvis inte effekten. Om den dagliga dosen av Glurenorm inte överstiger 60 mg (2 tabletter), kan den administreras vid 1 mottagning under frukost. Med utnämningen av läkemedlet i en högre dos uppnås den bästa effekten vid tillsättning av läkemedlet 2-3 gånger per dag. I detta fall ska högsta dos tas vid frukost. Även om Glyurenorm utsöndras något i urinen (5%) och tolereras vanligtvis väl vid njursjukdom, bör behandling av en patient med svår njurinsufficiens utföras under noggrann medicinsk övervakning.

DPP-4-hämmare: en jämförande analys av läkemedel för behandling av typ 2-diabetes

Olika DPP-4-hämmare skiljer sig åt i deras ämnesomsättning (saxagliptin och vildagliptin metaboliseras i levern, och sitagliptin är inte), enligt eliminationsmetoden och dosen

Den första dipagidylpeptidas 4 (DPP-4) -hämmaren sitagliptin godkändes 2006 som ett läkemedel för behandling av diabetes tillsammans med livsstilsförändringar. Den kombinerade produkten sitagliptin och glukofagus godkändes av FDA 2007. Den andra DPP-4-hämmaren, saxagliptin, har godkänts i USA både som monoterapi och i kombination med metformin, sulfonylurea eller tiazolidindion. Användningen av DPP-4-hämmare vildagliptin godkändes i Europa och Latinamerika även i kombination med metformin, sulfonylurea eller tiazolidindion. Två andra DPP-4-hämmare finns också tillgängliga (linagliptin och alogliptin).

I denna översyn kommer endast de tre första drogerna (sitagliptin, saxagliptin och vildagliptin) att övervägas. Handelsnamn på dessa läkemedel: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Olika DPP-4-hämmare skiljer sig åt i deras ämnesomsättning (saxagliptin och vildagliptin metaboliseras i levern och sitagliptin är inte), i form av eliminering och dos. De är likartade, men deras effektivitet vid sänkning av glukos (HbA 1c), säkerhetsprofil och patienttolerans är utmärkt.

Hur minskar DPP-4-hämmare blodsockernivån? Jämförande analys

Effekten av DPP-4-hämmare på HbA 1c-nivåer i blodet som monoterapi eller i kombination med andra orala hypoglykemiska medel har testats i flera studier som varade 12-52 veckor. Resultatet av dessa viktiga försök har granskats av Davidson JA. Förbättrad diabetes: GLP-1-receptoragonister och DPP-4-hämmare. Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) och kommer att sammanfattas här.

Sitagliptinbehandling visade en genomsnittlig HbA 1c-minskning på 0,65% efter 12 veckors behandling, 0,84% efter 18 veckors behandling, 0,85% efter 24 veckors behandling, 1,0% efter 30 veckors behandling och 0,67 % efter 52 veckors behandling.

Behandling med saxagliptin visade en genomsnittlig minskning av HbA 1c 0,43-1,17%.

Behandling med vildagliptin visade en genomsnittlig minskning av HbA 1c-nivån med 1,4% efter 24 veckor som monoterapi i en undergrupp av patienter utan tidigare behandling och efter en kort tidsperiod från diagnosen diabetes mellitus.

1. Meta-analysen, som innehöll information om behandling av typ 2 diabetes mellitus med sitagliptin och vildagliptin i mer än 12 veckor jämfört med placebo och andra orala antidiabetika (Amori RE, Lau J, Pittas AG). systematisk granskning och meta-analys. JAMA 2007; 298: 194-206pmid: 17622601) visade en minskning av HbA 1c av 0,74%. Resultaten av de sockersänkande egenskaperna hos DPP-4-hämmare var endast något mindre effektiva än sulfonylurea och lika effektiva som metformin och tiazolidindioner vid minskning av blodglukosnivåer.
2. I studier med kombinationsbehandling med DPP-4-hämmare och metformin i en tablett, var resultaten ännu bättre på grund av två möjliga skäl. För det första har metformin en effekt på att öka reglering av glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) och därför Läkemedlet ökar incretin effekten av DPP-4-hämmare. Den andra möjliga förklaringen till de förbättrade resultaten vid användning av det kombinerade läkemedlet är att förbättra patientens överensstämmelse med behandlingsregimen (med ett oral läkemedel istället för två).
3. Hittills finns det inga publikationer om långvarig kombinationsbehandling med dessa läkemedel och insulininjektioner.

DPP-4-hämmare och patientens kroppsvikt

Studier av effekten av DPP-4-hämmare på patientens kroppsvikt visade olika resultat. Man tror att drogerna i denna grupp har en neutral effekt på kroppsvikt. Studier av behandling med sitagliptin visade variationer mellan 1,5 kg viktminskning under 52 veckors behandling och upp till 1,8 kg viktökning under 24 veckors behandling. Studier av vildagliptinbehandling visade variationer mellan 1,8 kg viktminskning och 1,3 kg viktökning under 24 veckors behandling. Liknande studier på saxagliptin visade variationer mellan 1,8 kg viktminskning och 0,7 kg viktökning under 24 veckors behandling. I en metaanalys av 13 studier relaterade till behandlingen av samtliga tre DPP-4-hämmare var effekten av denna grupp av läkemedel i förhållande till kroppsvikt neutralt.

Säkerhet för användning av DPP-4-hämmare

Biverkningar med sitagliptin

I kontrollerade kliniska prövningar av monoterapi och kombinationsbehandling med sitagliptin var den totala förekomsten av biverkningar hos patienter som behandlades med sitagliptin liknande den i placebogruppen. Stopp av behandling på grund av biverkningar liknade också placebo. De vanligast rapporterade biverkningarna var nasofaryngit, infektioner i övre luftvägarna och huvudvärk.

Under efterföljande uppföljning diagnostiserades akut pankreatit hos 88 patienter som tog Sitagliptin eller Metformin + Sitagliptin från oktober 2006 till februari 2009. I 19 av 88 personer (21%) observerades fall av pankreatit i 30 dagar från behandlingstiden med sitagliptin eller metformin + sitagliptin. Hospitalisering krävde 58 (66%) patienter. Efter avbrytande av sitagliptin botades 47 av 88 fall (53%) av pankreatit. Orsakssamband mellan sitagliptin och pankreatit har inte fastställts. Diabetes själv är en riskfaktor för pankreatit. Andra riskfaktorer såsom hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi och fetma fanns närvarande i 51% av fallen.

Allvarliga allergiska reaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner, angioödem och dermatologiska reaktioner (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom) har rapporterats efter observationer efter marknadsföring. Dessa reaktioner uppträdde som regel 3 månader efter starten av behandling med sitagliptin, och vissa noterades redan efter den första dosen.

Biverkningar med sitagliptin

Bland de deltagare i kliniska prövningar som tagit 2,5 eller 5 mg saxagliptin dagligen, ett läkemedel eller i kombination med metformin, tiazolidindion eller glibenklamid, noterade 1,5% överkänslighet, urtikaria och svullnad i ansiktet (angioödem), jämfört med 0, 4% i placebogruppen. Saxagliptin kan orsaka lymfopeni. Jämfört med dem som fick placebo var den genomsnittliga minskningen av det absoluta antalet lymfocyter 100 celler / μl bland de som tar 5 mg saxagliptin dagligen. Antalet lymfocyter ≤750 celler / μl observerades hos 0,5% av patienterna som fick 2,4 mg saxagliptin; hos 1,5% av patienterna som fick 5 mg saxagliptin och hos 0,4% av patienterna som fick placebo.

Biverkningar av vildagliptinbehandling

De viktigaste biverkningarna hos personer som använder vildagliptin: hypoglykemi, hosta och perifert ödem. I en generaliserad analys av mer än 8 000 patienter var leverenzymerna (aspartataminotransferas och alaninaminotransferas) mer än tre gånger den övre gränsen för normala hos patienter som fick 100 mg vildagliptin en gång dagligen (0,86%) jämfört med patienter som tog 50 mg vildagliptin 1 gång per dag (0,21%) eller 50 mg vildagliptin 2 gånger dagligen (0,34%). Frekvensen av placebo i denna analys var 0,4%.

Kardiovaskulära effekter inkluderar hypertension (1,1-5,7%) och perifert ödem (3,8-5,9%). Huvudvärk och yrsel registrerades också (1,9-12,9%). Nasofaryngit och infektioner i övre luftvägarna rapporterades, liknande sitagliptin.

I en metaanalys av kliniska studier avseende behandling med sitagliptin och vildagliptin var ingen ökning av förekomsten av hypoglykemi jämfört med kontrollgruppen. En ökad incidens av hypoglykemi observerades i sulfonylurea behandlingsgruppen. Beträffande förekomsten av andra allvarliga biverkningar visade dessa studier inte en ökad förekomst i behandlingsgruppen med en DPP-4-hämmare jämfört med kontrollgruppen. I gruppen patienter som behandlades med GLP 1-analoger var det en något ökad förekomst av hypoglykemi jämfört med kontrollgruppen. En ökad risk att utveckla kardiovaskulära komplikationer kunde inte hittas i någon av de tre läkemedlen av DPP-4-hämmare.

DPP-4-hämmare och hjärta

Under senare år har flera studier publicerats om skyddseffekten av hjärtinkretiner (främst GLP-1-analoger), liksom på de positiva effekterna av DPP-4-hämmare. I studier som utförts på möss som inte har DPP-4-receptorer som tog sitagliptin, diagnostiserade forskarna akut hjärtinfarkt. I dessa möss har uppreglering av kardioprotektiva gener och deras proteinprodukter visats. I en annan studie hos möss har det visat sig att behandling med sitagliptin kan minska infarktområdet. Den skyddande effekten av sitagliptin var proteinkinasberoende.

Hos diabetiker som också lider av kranskärlssjukdom har det visat sig att behandling med sitagliptin förbättrade hjärtfunktionen och kranskärlspåvirkning. Frederich et al. Publicerad en retrospektiv studie om effekten av behandling med saxagliptin vid kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. I denna studie noterades ingen ökad risk för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.

Med avseende på riskfaktorer för hjärtsjukdom kan DPP-4-hämmare bidra till en minskning av blodtrycket. Mistry et al. Visad att sitagliptin producerade en liten men statistiskt signifikant minskning av 2-3 mm Hg. systolisk och 1,6-1,8 mm Hg diastoliskt blodtryck är akut (1 dag) och i stadigt tillstånd (dag 5) hos icke-diabetespatienter med mild till måttlig hypertoni.

DPP-4-hämmare har också visat sig påverka postprandiala lipidnivåer. Matikainen et al. Visade att behandling med vildagliptin i 4 veckor förbättrar postprandialt plasma triglycerider och apolipoprotein B-48-innehållande triglyceridrik lipoproteinmetabolism av partiklar efter intag av högfettmat för patienter med typ 2-diabetes.

Boschmann et al. Föreslog att inhibering av DPP-4 ökar postprandial lipidmobilisering och oxidation när sympatisystemet aktiveras och inte på grund av direkt effekt på metabolisk status. Andra forskare utvärderade postprandial lipidsyntes och utsöndring hos djur. De fann att DPP-4-inhibering eller en farmakologisk ökning av GLP-1-receptorns (GLP-1R) -signaleringen minskar tarmsekretionen av triglycerider, kolesterol och apolipoprotein B-48. Dessutom är den endogena signaleringen av GLP-1R avgörande för att kontrollera biosyntes och sekretion i tarm lipoprotein.

Dessa studier och andra liknande studier som utförs av läkare ger hopp om att DPP-4-hämmare, som en grupp läkemedel, kommer att ha en fördelaktig effekt, inte bara på blodsockernivå, men också på hjärtans och kransartärs funktion.

Jämförelse av GLP-1-analoger och DPP-4-hämmare

I en studie som jämförde kortsiktig 2 veckors behandling med exenatid jämfört med sitagliptin, var resultaten bättre efter exenatidbehandling. De uppmättes av flera parametrar: en minskning av postprandial glukos, en ökning av insulinnivåer, en minskning av glukagonnivåer och en minskning av kaloriintaget. Pratley et al. Publicerad den första långsiktiga prospektiva studien: En jämförelse av behandlingen med liraglutid jämfört med sitagliptin hos patienter med typ 2-diabetes som använde 1500 mg / dag metformin, som mäter HbA nivå 1c (7,5-10%). Resultaten av denna studie visade en 1,5% minskning av HbA när patienter fick daglig 1,8 mg liraglutid, 1,23% med daglig behandling av 1,2 mg liraglutid, 0,9% med daglig behandling av 100 mg sitagliptin. 3,38 kg viktminskning observerades hos patienter som fick 1,8 mg liraglutid, 2,86 kg viktminskning observerades hos patienter som fick 1,2 mg liraglutid, en minskning på 0,96 kg vikt observerades hos patienter som fick 100 mg sitagliptin. Dessutom var det hos patienter som behandlades med liraglutid en minskning av midjemåttet, men inte en signifikant minskning av förhållandet mellan midjan och höfterna. Tre behandlingsgrupper visade en minskning av systoliskt och diastoliskt blodtryck, men endast i Liraglutid-behandlingsgruppen var det en ökning av hjärtfrekvensen. I gruppen behandlad med liraglutid ökade incidensen av mindre biverkningar som illamående och kräkningar (21-27%) jämfört med sitagliptinbehandlingsgruppen (5%). Reduktionen av hypoglykemi var liknande (5%) hos alla behandlingsgrupper.

Behandling av diabetiker med droger från incretinfamiljen är ett av de viktigaste och centrala terapeutiska medel som finns tillgängliga för kliniken idag. Denna behandling är lika effektiv som med andra kända orala antidiabetika, och säkrare än sulfonylureor (jämfört med incidensen av hypoglykemiska händelser). DPP-4-hämmare kan användas som monoterapi såväl som kombinationsbehandling med metformin. När man överväger vilket läkemedel som ska välja mellan GLP-1-analoger och DPP-4-hämmare, ska läkaren överväga sådana parametrar som patientens ålder, tid från den inledande diagnosen diabetes, kroppsvikt, överensstämmelse och tillgång till medel.

Det är tillrådligt att använda DPP-4-hämmare hos äldre på grund av deras begränsade effekt på sänkning av blodglukos och en neutral effekt på kaloriintaget och följaktligen mindre negativ effekt på musklerna och den totala proteinkroppen. Hos unga patienter som diagnostiserats med diabetes mellitus typ 2, bukfetma och metaboliska störningar bör möjligheten att behandla GLP-1-analoger övervägas, vilka har en positiv effekt på viktminskning och förbättring av ämnesomsättningen. Dessutom är DPP-4-hämmare (i låga doser) säkra för behandling av patienter med måttlig till svår njurinsufficiens, medan GLP-1-analoger är kontraindicerade för dessa patienter.

DPP-4-blockerare

Huvudindikationer:

• Typ 2-diabetes.

Funktioner: En relativt ny klass av antidiabetika. Förberedelser av denna grupp förlänger tiden för "liv" i kroppen av speciella ämnen som stimulerar insulinproduktion efter en måltid. När en person inte äter, fungerar dessa fonder inte, och risken för en kraftig minskning av blodsockernivån minskas väsentligt.

De vanligaste biverkningarna är allergiska reaktioner.

Huvudsakliga kontraindikationer: individuell intolerans, diabetes mellitus typ 1, diabetes ketoacidos, graviditet, amningstid, ålder upp till 18 år.

Viktig patientinformation:

• Läkemedel är vanligtvis ordinerat under lång tid, ofta i den kombinerade behandlingen.
• Till skillnad från många andra medel för behandling av diabetes mellitus tolereras väl. Förekomsten av biverkningar i kliniska studier var jämförbar med detta vid användning av placebo.
• Mest effektiva vid ny diagnostiserad typ 2 diabetes mellitus i sjukdomsåren.
• Applicera oberoende av måltiden 1 gång per dag, förutom vildagliptin (1-2 gånger per dag).

Vad är DPP-4-hämmare?

Dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) hämmare eller glyptiner tillhör en av de nya klasserna av glukossläckande läkemedel för typ 2 diabetes mellitus. Berättelsen om deras skapande härstammar från upptäckten av ämnen som normalt produceras i tarmarna hos en frisk person och reglerar glukosmetabolism, bland annat genom produktion av insulin och minskning av frisättning av hormoner som ökar blodsockern. Dessutom lanseras denna process endast om glukos kommer in i kroppen. Dessa ämnen kallas increchin. Men hos patienter med typ 2-diabetes produceras inkretinerna i otillräckliga mängder, och DPP-4 är ett enzym som förstör snabbt de inkretiner som saknar kroppen. Inhibitorer (menande blockerare) av detta enzym tillåter att maskinerna arbetar i humant blod mycket längre och mer effektivt än normalt.

Följande läkemedel från denna grupp är registrerade i vårt land: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. Läkemedel förskrivs huvudsakligen 1 gång om dagen, med undantag för vildagliptin (föreskrivet 2 gånger om dagen, morgon och kväll). Glyptiner har låg risk för hypoglykemi och löses även hos patienter med svårt njursvikt.

Informationen som presenteras i materialet är inte ett medicinsk samråd och kan inte ersätta ett besök till läkaren.

Incretiner och inkretinmimetika (DPP4-hämmare och GLP1-agonister)

God dag, vanliga läsare och bloggens gäster! Idag kommer det att bli en svår artikel om moderna läkemedel som redan används av läkare över hela världen.

Vad är incretiner och incretiner, vilka droger från gruppen av dipeptidylpeptidas 4-hämmare och glukagon-liknande peptid 1-agonister används vid behandling av diabetes? Idag lär du dig vad dessa långa och komplexa ord betyder, och viktigast av allt, hur man tillämpar den kunskap som erhållits.

Denna artikel kommer att diskutera helt nya läkemedel - analoger av glukagonliknande peptid 1 (GLP1) och dipeptidylpeptidas 4 (DPP4) -blockerare. Dessa läkemedel uppfanns i studier av incretinhormoner - de som är direkt involverade i syntesen av insulin och glukosutnyttjande i blodet.

Rening och behandling av typ 2-diabetes

Till en början kommer jag att berätta vad inkretinerna själva är, som de kallas kortfattat. Incretiner är hormoner som produceras i mag-tarmkanalen som svar på matintag, vilket ökar insulinhalterna i blodet. Två hormoner, glukogonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukberoende insulinotrop polypeptid (HIP) anses vara inkretiner. HIP-receptorerna är belägna i pankreas beta-celler, och GLP-1-receptorer finns i olika organ, förutom att stimulera insulinproduktion leder aktivering av GLP-1-receptorer till andra effekter av detta hormon.

Här är effekterna som framstår som ett resultat av GLP-1: s arbete:

• Stimulering av insulinproduktion genom pancreasbeta celler.
• Suppression av glukagonproduktion genom alvaceller från pankreas.
• Fördröjd gastrisk tömning.
• Minskad aptit och ökad känsla av fullhet.
• Positiv effekt på kardiovaskulära och centrala nervsystemet.

Om allt är klart med den första och ledande effekten: det finns mer insulin - mindre glukos, då med den andra är det nog svårare för dig att räkna ut det. Glukagon är ett bukspottkörtelhormon producerat av alfaceller. Detta hormon är den absoluta motsatsen till insulin. Glukagon ökar glukosnivån i blodet genom att frigöra det från levern. Glöm inte att i vår kropp i lever och muskler finns stora reserver av glukos som en energikälla, som är i form av glykogen. Genom att minska produktionen av glukagon reducerar incretiner inte bara frisättningen av glukos från levern utan ökar därigenom insulinsyntesen.

Vad är den positiva effekten av att minska gastrisk tömning vid behandling av diabetes? Faktum är att huvudgruppen av matglukos absorberas från tunntarmen. Därför, om mat kommer in i tarmarna i små portioner, kommer sockret i blodet att stiga långsammare och utan plötsliga hopp, vilket också är ett stort plus. Detta löser frågan om att öka glukosen efter att ha ätit (postprandial glykemi).

Värdet av att minska aptiten och öka känslan av fullhet vid behandling av typ 2-diabetes är generellt svår att överskatta. GLP-1 verkar direkt på sår och mättnadens centrum i hypotalamusen. Så det här är också en stor och fet plus. En positiv effekt på hjärtat och nervsystemet studeras bara, och det finns bara experimentella modeller, men jag är säker på att vi inom den närmaste framtiden kommer att lära oss mer om dessa effekter.

Förutom dessa effekter, i försök visade sig att GLP-1 stimulerar regenerering och tillväxt av nya pankreatiska celler och förstörelsen av beta-celler blockerar. Således skyddar detta hormon från bukspottkörteln från utmattning och ökar massan av betaceller.

Vad hindrar oss från att använda dessa hormoner som medicin? Dessa skulle vara nästan perfekta läkemedel, eftersom de skulle vara identiska med humana hormoner. Men svårigheten ligger i det faktum att GLP-1 och HIP snabbt förstörs (GLP-1 på 2 minuter och HIP på 6 minuter) av enzymet typ 4 dipeptidylpeptidas (DPP-4).

Men forskare har hittat en väg ut.

Idag finns det två grupper av droger i världen som på något sätt är relaterade till inkrementer (eftersom GLP-1 har mer positiva effekter än GUI, var det ekonomiskt fördelaktigt att arbeta med GLP-1).

1. Läkemedel som efterliknar verkan av humant GLP-1.
2. Läkemedel som blockerar verkan av enzymet DPP-4, varigenom verkan av dess hormon förlängs.

till innehåll

GLP-1-analoger vid behandling av typ 2-diabetes

För närvarande på den ryska marknaden finns det två preparat av GLP-1-analoger - det här är Bayetta (exenatid) och Viktoza (liraglutid). Dessa läkemedel är syntetiska analoger av humant GLP-1, men bara verkningstiden är mycket längre. De har absolut alla effekter av det humana hormonet, som jag nämnde ovan. Detta är utan tvekan ett plus. Fördelarna är minskningen av kroppsvikt med i genomsnitt 4 kg över 6-12 månader. och en minskning av glykerade hemoglobin med i genomsnitt 0,8-1,8%. Vad är glycerat hemoglobin och varför du behöver kontrollera det, kan du ta reda på genom att läsa artikeln "Glycated hemoglobin: hur man donerar?".

Nackdelarna är:

• Endast subkutan administrering, dvs ingen tablettform.
• Koncentrationen av GLP-1 kan öka med 5 gånger, vilket ökar risken för hypoglykemiska tillstånd.
• Effekterna av GLP-1 ökar bara, läkemedlet påverkar inte internetleverantören.
• Vid 30-40% kan biverkningar observeras i form av illamående, kräkningar, men de är övergående.

Byetta finns i engångspennor (liknande insulinpennpennor) i en dos av 250 mikrogram per mg. Handtag kommer i 1,2 och 2,4 ml volymer. I ett förpackning - en penna. Börja behandling av diabetes mellitus med en dos av 5 μg 2 gånger om dagen i 1 månad för att förbättra toleransen, och därefter ökas dosen till 10 μg 2 gånger om dagen om så erfordras. Ytterligare dosökning ökar inte läkemedlets effekt, men ökar antalet biverkningar.

Injektion Baet gör en timme före frukost och middag, det kan inte göras efter en måltid. Om injektionen missas, görs nästa på den schemalagda tiden. Injektionen administreras subkutant i lår, buk eller axel. Det kan inte administreras intramuskulärt eller intravenöst.

Lagra läkemedlet bör vara i en mörk, kall plats, det vill säga, på kylskåpets dörr, tillåter inte frysning. Sprutpenna ska hållas i kylskåp varje gång efter injektionen. Efter 30 dagar kasseras sprutpennan med Baeta, även om läkemedlet förblir i det, eftersom läkemedlet efter denna tid förstörs delvist och inte har den önskade effekten. Förvara inte det använda läkemedlet med en fastsatt nål, dvs efter varje användning måste nålen skruvas och kastas bort, och en ny måste bäras innan en ny injektion.

Byetta kan kombineras med andra hypoglykemiska medel. Om läkemedlet kombineras med sulfonyluridemedel (manin, diabeton etc.), ska dosen minskas för att undvika utveckling av hypoglykemi. Det finns en separat artikel om hypoglykemi, så jag rekommenderar att du följer länken och studerar om du inte har gjort det. Om Byetta används tillsammans med metformin förändras doserna av metformin, eftersom hypoglykemi är osannolikt i det här fallet.

Viktoza finns också i sprutpennor i en dos av 6 mg per 1 ml. Sprängpenna är 3 ml. Säljs av 1, 2 eller 3 sprutpennor i förpackningen. Förvaring och användning av sprutpennan är lik Baye. Behandlingen av diabetes med Viktozy utförs 1 gång om dagen samtidigt som patienten själv kan välja oavsett måltid. Läkemedlet injiceras subkutant i lår, buk eller axel. Det kan också inte användas för intramuskulär och intravenös administrering.

Den initiala dosen av Victoza är 0,6 mg per dag. Efter 1 vecka kan du gradvis öka dosen till 1,2 mg. Maximal dos är 1,8 mg, som kan startas efter 1 vecka efter att dosen ökat till 1,2 mg. Över denna dos rekommenderas inte läkemedlet. I analogi med Baeta kan Viktozu användas tillsammans med andra antidiabetika.

Och nu om det viktigaste - om priset och tillgängligheten för båda drogerna. Denna grupp av droger ingår inte i antingen den federala eller regionala listan över förmånsbehandlingar för behandling av patienter med diabetes. Därför måste dessa läkemedel köpa för sina egna pengar. Uppriktigt sagt är dessa droger inte billiga. Priset beror på dosen av det administrerade läkemedlet och på förpackningen. Till exempel innehåller 1,2 mg Byet 60 doser av läkemedlet. Detta belopp är tillräckligt för 1 månad. förutsatt att den föreskrivna dagliga dosen är 5 mikrogram. I det här fallet kommer läkemedlet att kosta dig i genomsnitt 4.600 rubel per månad. Om detta är Viktoza, då med en minsta daglig dos på 6 mg, kommer läkemedlet att kosta 3 400 rubel per månad.

DPP-4-hämmare vid behandling av typ 2-diabetes

Som jag nämnde ovan förstör enzymet dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) incretinhormoner. Därför bestämde forskare att blockera detta enzym, vilket resulterar i en långvarig fysiologisk effekt av sina egna hormoner. Ett stort plus för denna grupp av droger är en ökning av båda hormonerna - GLP-1 och HIP, vilket ökar läkemedlets effekt. Också en positiv punkt är det faktum att ökningen av dessa hormoner uppträder i det fysiologiska området inte mer än 2 gånger vilket helt eliminerar förekomsten av hypoglykemiska reaktioner.

Ett plus kan också betraktas som sättet att administrera dessa läkemedel - det här är tabletter, inte injektioner. Det finns praktiskt taget inga biverkningar från DPP-4-hämmare, eftersom hormoner ökar inom fysiologiska gränser, som om de var i en frisk person. Vid användning av hämmare minskar nivån av glykerat hemoglobin med 0,5-1,8%. Men dessa droger har nästan ingen effekt på kroppsvikt.

Idag på den ryska marknaden finns tre droger - Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliz (saxagliptin).

Januvia är det första läkemedlet i denna grupp, som började användas först i USA och sedan runt om i världen. Detta läkemedel kan användas både i monoterapi och i kombination med andra hypoglykemiska medel och till och med insulin. Januia blockerar enzymet i 24 timmar, börjar fungera inom 30 minuter efter intag.

Finns i tabletter i doser på 25, 50 och 100 mg. Den rekommenderade dosen - 100 mg per dag (1 gång per dag), kan tas oberoende av måltiden. Vid njurinsufficiens reduceras dosen av läkemedlet till 25 eller 50 mg.

Effekten av applikationen kan ses redan under den första månaden av användning, och både toast och postprandial blodsockernivån reduceras.

För bekvämligheten av kombinationsbehandling frigörs Yanuvia som ett kombinationsläkemedel med metformin - Janumet. Finns i två doser: 50 mg Januvia + 500 mg Metformin och 50 mg Januvia + 1000 mg Metformin. I denna form tas tabletter 2 gånger om dagen.

Galvus är också medlem i DPP-4-hämmargruppen. Det tas oberoende av måltiden. Den initiala dosen av Galvus är 50 mg 1 gång per dag. Om det finns behov ökar dosen till 100 mg, men dosen fördelas 50 mg två gånger om dagen.

Galvus används också i kombination med andra hypoglykemiska medel. Därför finns det ett sådant kombinerat läkemedel, som Galvusmet, som också inkluderar metformin. Det finns tabletter med 500, 850 och 1000 mg metformin, dosen av Galvus förblir 50 mg.

Som regel föreskrivs kombinationen av läkemedel för ineffektiv monoterapi. I fallet med Galvusmet tas drogen 2 gånger om dagen. I kombination med andra läkemedel tas Galvus endast 1 gång per dag.

Vid liten nedsatt njurfunktion kan dosen av läkemedlet inte ändras. Vid jämförelse av de två preparaten av Januvia och Galvus observerades identiska förändringar i glykerat hemoglobin, postprandial glykemi (socker efter måltid) och fastande glykemi.

Ongliza - den sista öppna läkemedelsgruppen av DPP-4-hämmare. Finns i 2,5 och 5 mg tabletter. Det tas oberoende av måltiden 1 gång per dag. Används även som monoterapi, såväl som i kombination med andra antidiabetika. Men hittills finns det inget kombinationsläkemedel med metformin, vilket görs vid Yanuvía eller Galvus.

Med mild njurinsufficiens är dosjustering inte nödvändig, med de måttliga och svåra stadierna reduceras dosen av läkemedlet med 2 gånger. Jämförelse med Yanuvía och Galvus visade inte några uppenbara och signifikanta skillnader antingen i effektivitet eller i förekomsten av biverkningar. Valet av läkemedlet beror därför på läkemedlets pris och erfarenhet av läkemedlet.

Dessa läkemedel ingår tyvärr inte i den federala förteckningen över preferensläkemedel, men i vissa regioner är det möjligt att skicka ut dessa läkemedel till patienter från regionregistret på bekostnad av den lokala budgeten. Därför måste dessa läkemedel igen köpa sina egna pengar.

För priset på dessa droger är inte heller mycket annorlunda. Till exempel, behandlingen av diabetes mellitus Yanuviya i en dos av 100 mg behöver du spendera i genomsnitt 2 200-2 400 rubel. En Galvusdos på 50 mg kostar 800-900 rubel per månad. Ongliz 5 mg kostar 1700 rubel per månad. Priserna är rent vägledande, taget från nätbutiker.

Till vem är dessa grupper av droger förskrivna? Förberedelser från dessa två grupper kan ordineras redan vid tidpunkten för debuten av sjukdomen, till de som har råd med det, förstås. Det är särskilt viktigt vid denna tid att upprätthålla, och kanske till och med öka poolen av betaceller i bukspottkörteln, då blir diabetes väl kompenserad under lång tid och behöver inte uteslutas av insulin.

Hur många läkemedel som föreskrivs samtidigt för detektering av diabetes mellitus beror på graden av glykerade hemoglobin.

Jag har allt. Det visade sig mycket, jag vet inte ens om du kommer att behärska det. Men jag vet att bland läsarna finns det människor som redan får dessa droger. Därför uppmanar jag dig till en begäran att dela dina intryck om medicinen. Jag tycker att det kommer att vara användbart för dem som fortfarande tänker på att byta till en ny behandling för att ta reda på det.

Och kom ihåg att, trots de mest effektiva medicinerna, spelar normaliseringen av näring i diabetes en ledande roll i samband med regelbunden träning.

verkstäder

Kära kollegor!
Certifikatet för seminariet deltagare, som kommer att genereras vid framgångsrik genomförande av din testuppgift, kommer att ange kalenderdatumet för din online deltagande i seminariet.

Seminarium "DPP-4-hämmare vid behandling av typ 2-diabetes: kliniska egenskaper hos linagliptin"

Författare: V. Fadeev - Dr. med. Sci., Avdelningschef och direktör för Endocrinology Clinic vid First Moscow State Medical University. IM Sechenov

Genomförs av: Republican Medical University

Visningar: 2,901

Datum: från 06/25/2015 till 06/26/2015

Antalet patienter med typ 2 diabetes mellitus (DM) växer stadigt och har nästan nått epidemins skala och förekomsten i hela världen fortsätter att växa. Mikro- och makrovaskulära komplikationer av typ 2-diabetes har en negativ inverkan på patienternas kvalitet och lång livslängd och är förknippade med betydande kostnader för vården.

För närvarande, förutom att ändra livsstilen, används olika klasser av glukossänkande läkemedel för att sänka nivån av glukos i blodet. I USA och europeiska länder rekommenderas metformin som ett första läkemedel för behandling av patienter med typ 2-diabetes, på grund av dess effektivitet och låga kostnader. Men diabetes mellitus är en progressiv sjukdom, och över tiden behöver de flesta patienter flera läkemedel för att uppnå adekvat glykemisk kontroll. Bland dem, i ett nyligen gemensamt dekret från American Diabetes Association och European Diabetes Association, föreslogs följande medel: sulfonylureapreparat, tiazolidindioner, dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) -hämmare, glugonliknande peptid-1-receptoragonister (GLP-1) och insulin. Det är möjligt att använda olika kombinationer av glukossänkande medel. I detta fall rekommenderas ett individuellt urval av behandlingsregimen och valet kommer i stor utsträckning att bestämmas av faktorer som patientens preferenser, tolerans, administrationsfrekvens och läkemedelskostnad [5]. Användningen av ett antal glukossänkande medel är därmed förenat med risken för biverkningar, särskilt hypoglykemi, viktökning, obehag från mag-tarmkanalen och vätskeretention, vilket kan begränsa deras användning på lång sikt [5]. Det bör noteras att användningen av ett antal glukosreducerande läkemedel är begränsad med en minskning av njurfunktionen.

Dessutom är den patofysiologiska processen som ligger till grund för utvecklingen av diabetes mellitus inte begränsad till insulinsekretionsdysfunktion och insulinresistens. Enligt DeFronzo R.D. (2009) utöver muskelvävnad, lever och β-celler ("rullande triumvirat"), adipocyter (aktivering av lipolys), mag-tarmkanalen (inkretinbrist eller motstånd mot deras verkan) spelar en lika viktig roll i patogenesen av typ 2-diabetes, Pankreas-a-celler (glukagonöverproduktion), njurar (ökad glukosreabsorption) och hjärnan (ökad aptit på grund av obalans mellan neurotransmittorer mot insulinresistens). I allmänhet utgör alla dessa vävnader och organ en "syndig oktett", förutbestämmer strängare krav på behandlingstaktiken för typ 2-diabetes:

1) för korrigering av multipla patofysiologiska störningar är det nödvändigt att använda en kombinationsläkemedelsterapi;

2) Behandling bör riktas inte bara mot reduktion av glykerat hemoglobin (HbA1c) utan också vid alla kända patogenetiska faktorer av typ 2-diabetes.

3) behandlingen bör börja så tidigt som möjligt för att förhindra eller sakta ner utvecklingen av p-cellbrist som redan observerats vid IGT-fasen [8].

Klassisk dysfunktion i bukspottkörteln hos typ 2-diabetes är frånvaron av den första fasen av insulinsekretion när den administreras intravenöst eller oralt glukos. Dessutom observeras en minskning av p-cellsvaret som svar på andra sekretagoger (arginin, sekretin etc.) hos patienter med typ 2-diabetes, undertryckande av den pulserande naturen av insulinsekretion, minskning av de maximala sekretoriska reserverna och överproduktion av proinsulin. Hittills har inte alla mekanismer för dessa överträdelser förtydligats. Förmodligen spelas huvudrollen i utvecklingen av funktionella och strukturella förändringar i β-celler av åldersfaktorer, ärftlig predisposition, insulinresistens, lipo-, glukos toxicitet, ackumulering av amyloid, effekten av proinflammatoriska cytokiner, nedsatta effekter av inkretiner.

Med tanke på detta beaktas klinikernas stora förhoppningar på fundamentalt nya antihyperglykemiska läkemedel som utvecklats under senare år, vars verkningsmekanism är nära relaterad till incretins effekter.

Syntes, utsöndring och biologiska effekter av inkretiner

Det har länge föreslagits att ämnen som kan minska blodsockernivån syntetiseras i mag-tarmkanalen (GIT). 1906 visade B. Moore att ämnen som utsöndrats från duodenum kan minska koncentrationen av glukos i urinen. Dessa substanser kallades "incremens" (incretin - INtestinal seCRETion av INsulin). Utvecklingen av radioimmunologiska forskningsmetoder bekräftade hypotesen om förekomsten av ett entero-insulärt förhållande. Som visat sig är insulinnivåerna signifikant högre med oral glukos än med intravenös ("inkretin effekt"). Upp till 70% av insulin, som produceras som svar på den orala glukosbelastningen, beror på inverkan av inkretiner, hormoner, som produceras i mag-tarmkanalen under matfördjupningsprocessen. Det första identifierade incretinet undertryckte utsöndringen av saltsyra i magen hos hundar, som bildade grunden för dess namn, den gastriska hämmande polypeptiden (GIP). Senare visade sig att GIP kan öka insulinsekretionen hos både djur och människor. Eftersom blockaden av saltsyraproduktionen endast observerades mot bakgrunden av farmakologiska doser av hormonet, och effekten av inkretiner mot den fysiologiska, omdämnades GIP till glukosberoende insulinotrop polypeptid (HIP). För närvarande används båda termerna utbytbart.

Under processen med experiment med immunonutralisering av HIP noterades att inkretin-effekten, om än något reducerad, inte helt försvinner. Dessutom, trots det normala innehållet av HIP, efter resektion av ileum hos människor, är det en minskning av insulinets respons till oral administrering av glukos [4].

Upptäckten av den andra incretinen, glukagonliknande peptiden-1 (GLP-1), som är produkten från proglukagongenen, har tillhandahållit en mer fullständig bild av mekanismerna för reglering av postprandialinsulinutsöndring [16].

Proglukagongenen uttrycks av a-cellerna i bukspottkörteln, L-cellerna i tunntarmen, såväl som neuronerna i hjärnstammen och hypotalamusen. Huvudprodukten av denna gen, proglukagon, innefattande 160 aminosyror, som påverkas av prokonvertas 2 och prokonvertas 1/3, utsätts för post-translationell vävnadsspecifik behandling (Fig 1). Som ett resultat av klyvning av proglukagon i bukspottkörteln bildas glukagon, glycetinrelaterad pankreatisk peptid (GSPP), mellanliggande peptid-1 och huvudfragmentet av proglukagon. Bearbetning av proglukagon i L-celler i tarmen och hjärnan leder till bildandet av glukagonliknande peptider -1 och -2, glytintin, en intermediär peptid och oxyntomodulin [13].

Fig. 1. Post-translationell behandling av proglukagon i bukspottkörteln, tarmarna och hjärnan [J.J. Holst, 2007]

Glukagon är det viktigaste kontrainsulinhormonet som reglerar glukosproduktionen i levern genom att aktivera glykogenolys och glukoneogenes och undertrycka glykolys. Den fysiologiska rollen av glukagon är att säkerställa normal fastande glukoshomeostas och är mest uppenbart vid tillstånd av hypoglykemi. Hos patienter med typ 2-diabetes är halten av hormonet vanligen konsekvent upphöjd.

Oxyntomodulin och glukagonliknande peptid-2 (GLP-2) undertrycker utsöndringen av saltsyra i magen och saktar dess rörlighet, ökar glukosutnyttjandet i tarmen, ökar känslan av fullhet. Dessutom ökar oxintomodulin aktiviteten i pankreas enzymer, är involverad i regleringen av hjärtfrekvensen. GLP-2 stimulerar proliferationen av tarmceller och hjärnneuroner, undertrycker deras apoptos och minskar också benresorptionen.

Glitzentins fysiologiska betydelse bestäms inte definitivt; Enligt experimentella data kan den ha en positiv effekt på tarmarnas trofism hos gnagare. Såvitt inte nämnda biologiska effekter av den intermediära peptiden-1, -2, glicentin relaterade pankreatisk peptid och större proglukagon-fragmentet.

Glukagonliknande peptid-1, utsöndrad av L-celler i ileum och tjocktarmen, utför många funktioner i kroppen, vars viktigaste är att förbättra och bibehålla bukspottkörtelns sekretoriska funktion. Hormonnivån hos patienter med diabetes mellitus 2 är reducerad och en defekt i utsöndringen av GLP-1 finns hos patienter med initiala manifestationer av typ 2-diabetes och även hos patienter med diabetes före sig (figur 2) [17].

Fig. 2. Minskad utsöndring av GLP-1 hos individer med nedsatt kolhydratmetabolism [Toft-Niesen M.B. et al., 2001].

GLP-1-receptorer som hör till den G-proteinkopplade receptorfamiljen (sju transmembrana domäner) är belägna på a-, p- och 5-cellerna i Langerhansöarna, såväl som i lungorna, hjärt-, njur-, hud- och mag-tarmkanalen. hjärnan.

Hållbarhetsperioden för hormonet i den aktiva formen - GLP-17-36 eller GLP-17-37 är endast omkring två minuter, sedan genomgår den snabb destruktion med bildandet av metaboliter GLP-19-36 och GLP-19-37 under inverkan av enzymet dipeptidylpeptidas-4 ( DPP-4). DPP-4 är närvarande i många organ och vävnader, inklusive njurar, lungor, lever, tarmar, mjälte, bukspottkörtel, binjurar, centrala nervsystemet. Förutom den membranbundna formen existerar DPP-4 också som ett lösligt protein som cirkulerar i blodet.

På grund av inaktivering, i genomsnitt lämnar endast 25% av de nyligen utsöndrade aktiva molekylerna av glukagonliknande peptid-1 mag-tarmkanalen, ytterligare 45-50% förstörs i levern. Således är endast 10-15% av intakta molekyler närvarande i den systemiska cirkulationen (Fig 3) [13].

Fig. 3. Utsöndring och inaktivering av glukagonliknande peptid-1 i mag-tarmkanalen [J.J. Holst, 2007]

Smältbar mat, rik på övervägande fetter och kolhydrater, är den främsta stimulansen för utsöndring av GLP-1. hormonprodukter kan ökas under inverkan av en blandad måltid, och när de utsätts för dess individuella komponenter - glukos och andra sockerarter, fettsyror, aminosyror, fiber.

Som ett resultat av interaktionen mellan GLP-1 och receptorn aktiveras adenylatcyklas och nivån av cyklisk adenosin-3 ', 5'-monofosfat (cAMP) ökar, följt av en ökning i aktiviteten av proteinkinas A (PKA) och metabolismproteiner associerade med cAMP (POAC). Detta leder i sin tur till ökad insulinsekretion genom följande molekylära mekanismer:

1) blockad av ATP-beroende kaliumkanaler med efterföljande depolarisering av cellmembranet;

2) en ökning av den intracellulära halten av kalciumjoner på grund av dess tillströmning genom potentiella beroende kalciumkanaler;

3) blockad av potentiellt beroende kaliumkanaler som är ansvariga för repolarisationen av cellmembranet, vilket följaktligen leder till en ökning av varaktigheten av åtgärdspotentialen;

4) mobilisering av intracellulära kalciumdepoter;

5) stimulering av ATP-syntes i mitokondrier, vilket åtföljs av: a) ytterligare depolarisering av cellmembranet genom blockering av ATP-beroende kaliumkanaler, b) stimulering av exocytos innehållande insulingranuler;

6) en ökning av den redo för omedelbar utsöndring av en pool av insulinhaltiga granuler lokaliserad i närheten av cellmembranet genom att locka granuler från reservpumpen, som ligger i cytoplasmens djupa delar (fig 4) [12].

cAMP-cyklisk adenosin-3 ', 5'-monofosfat

PKA-proteinkinas A

POAC - metaboliska proteiner associerade med cAMP

Fig. 4. Mekanismen för ökad insulinsekretion under verkan av glukagonliknande peptid-1 [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

Den insulinotropa aktiviteten av GLP-1 bestäms av nivån av glykemi. Tröskeln för inledande av verkan är ca 70 mg / dL, en kliniskt signifikant ökning av insulinutsöndringen är fastställd till en glukoskoncentration av 110 mg / dl, medan sulfonylureapreparat kan orsaka depolarisering av cellmembranet även vid låga glykemivärden.

GLP-1 deltar i transkriptionen av insulingenen, säkerställer stabiliteten hos m-RNA och reglerar processen med insulinbiosyntes. GLP-1 fyller sålunda lager av insulin i p-celler och förhindrar deras för tidiga uttömning. Dessutom, GLP-1 ökar uttryck av glukostransportör typ 2 och hexokinas i p-celler, vilket således återställer glukos känslighet för [12].

Den viktigaste egenskapen hos GLP-1 är förmågan att undertrycka apoptos av p-celler, för att öka deras proliferation och neogenes från stamceller i bukspottkörtelkanalerna, vilket bevisas vid försöksförhållanden. Förmodligen påverkar GLP-1 tillväxten och differentieringen av isceller, deras massbehållande, i första hand genom att öka uttrycket av den pankreato-duodenala hemdomänen hos gen-1 (PDX-1-pankreatisk duodenal homeobox gen 1) som säkerställer utvecklingen av bukspottkörteln under embryonperioden. PDX-1-mutationer åtföljs av utvecklingen av pankreatisk agenes.

Ett viktigt bidrag till regleringen av kolhydratmetabolism hos GLP-1 bär också genom att undertrycka utsöndringen av glukagon, och därigenom minska produktionen av glukos i levern. Det är mest sannolikt att påverka produktionen av glukagon medierad växer under påverkan av GLP-1 nivåer av somatostatin, är inte tillräckligt bevis direkt hämmande effekt just nu.

Genom att agera på de afferenta fibrerna i vagusnerven sänker glukagonliknande peptid-1 graden av gastrisk tömning, ökar dess volym och undertrycker utsöndringen av saltsyra. Hormonet spelar således rollen av ileo-intestinala bromsen - en hämmande mekanism, på grund av vilken de distala delarna av tarmarna reglerar den totala försörjningen av näringsämnen längs mag-tarmkanalen. Att sänka hastigheten på matav evakuering bidrar till minskningen av postprandial glykemi.

Introduktionen av GLP-1 åtföljs av undertryck av aptit och viktminskning hos djur och människor, vilket beror på hormonets centrala och perifera effekter.

Hos råttor leder central (intraventrikulär) administrering av GLP-1 till en dosberoende minskning av mängden mat som intas. Denna effekt blockeras vid användning av GLP-1-receptorantagonisten exendin 9-39. Den centrala anorexigena verkan realiseras på minst två nivåer: 1) interaktionen av hormonet med dess receptorer i de böjda kärnorna i hypotalamus bidrar till aktiveringen av neuroner som producerar proopiomelanokortin och kokain-amfetaminreglerat transkript; 2) GLP-1-receptorer, som är belägna i amygdala, är ansvariga för utvecklingen av symptom på generell sjukdom och ett brott mot smakupplevelser [16].

Hittills är det inte helt klart hur aptiten minskar när intravenöst eller subkutant administrerad glukagonliknande peptid-1 (denna effekt ses tydligt hos friska frivilliga, liksom hos patienter med fetma och typ 2-diabetes). Den mest troliga mekanismen är att sänka gastrisk motilitet och en ökning i volymen. Å andra sidan, GLP-1-molekyler är i stånd att övervinna blod-hjärnbarriären och sålunda en direkt roll i de hypotalamiska bågformiga nucleus anorektiker implementeringshormoneffekter även när de administreras perifert inte helt elimineras.

Nyligen publicerade rapporter om den positiva effekten av GLP-1 på hjärt-kärlsystemet är anmärkningsvärda. Hormonreceptorerna finns i myokardiet. Hos djur under verkan av GLP-1 noteras förbättring av vänster ventrikulär och systemisk hemodynamik reduceras området för experimentellt inducerad ischemi. Intravenös administrering av hormonet hos patienter med typ 2-diabetes leder till normalisering av endotelfunktionen. hos patienter med hjärtinfarkt - för att återställa vänster ventrikulär funktion, minska sjukhusvistelsen och nosokomial mortalitet.

Glukosberoende insulinotrop polypeptid

ISU syntetiseras och utsöndras i enteroendokrina K-celler, huvudsakligen lokaliserade i tolvfingret 12 och proximala jejunum. Den fysiologiska stimulansen för utsöndring är smältbar mat rik på fetter och kolhydrater. Den aktiva formen av hormonet kollapsar snabbt under inverkan av DPP-4, halveringstiden är cirka sju minuter hos en frisk person och fem minuter hos patienter med typ 2-diabetes. De molekylära mekanismer genom vilka insulin stimulerar GIP utsöndring i p-celler, liknande glukagonliknande peptid-1 och innefattar en ökning av cAMP, ATP-beroende blockering av kaliumkanaler, en ökning av kalciumjon stimulering och exocytos. Liksom GLP-1 ökar den glukosberoende insulinotropa polypeptiden proliferationen av β-celler och undertrycker deras apoptos [16].

Samtidigt påverkar HIP, till skillnad från glukagonliknande peptid-1, inte utsöndringen av glukagon, gastrisk motilitet och mättnad [4].

ISU-receptorerna är närvarande i hippocampus och olfaktoriska lampor. Förmodligen är ISU involverad i proliferationen av stamceller från motsvarande delar av hjärnan.

I adipocyter stimulerar hormonet syntesen och förestringen av fria fettsyror, ökar syntesen av lipoproteinlipas och hämmar glukagonstimulerad lipolys.

HIP-receptorer finns på osteoblaster och osteoklaster. Hos gnagare noterades den inhiberande effekten av hormonet på benresorption. Hos människor har kortsiktig administrering av hormonet ingen signifikant effekt på benmetabolism, den terapeutiska potentialen för kronisk användning har ännu inte studerats.

Molekylära mekanismer med inkretin effekt

Som redan noterat är insulinproduktionen som svar på en oral glukosbelastning signifikant högre än intravenös administrering. Hur glukos i tarmens lumen i silyna utsöndring av inkretiner, blev det känt först 2007 tack vare Jang H.J.s arbete. och Margolskee R.F. et al.

En person kan skilja mellan fem olika typer av smaker: söt, bitter, salt, sur och umami ("kött", orsakad av ett antal aminosyror, i synnerhet mononatriumglutamat). Smak spelar en viktig roll för att bestämma om man ska acceptera mat eller inte äta. Uppfattningen av smak skyddar kroppen från potentiella gifter och toxiner (bitter), bortskämd mat (surt), bestämmer preferensen för högkalori (söt), berikad med natrium (salt) och proteiner (umami) produkter.

Smakrecognitionsfunktioner utförs av receptorer av sensoriska celler (smak receptorer) - specialiserade epitelceller med neuronliknande egenskaper, som ligger på smakspridarna på ytan av tungan och mjuka gommen. Smakknopparnas innervering utförs av ansikts- och vandrande nerver. För söta komponenter börjar signaleringskaskaden med aktiveringen av G1-proteinbundna T1R2-receptorer T1R3, vilka bildar en heterodimer. Nyckelkomponenten för intracellulär signaltransduktion är smakscellen G-protein gastducin (gustducin), vilken, när den aktiveras, delas upp i tre subenheter: a-gastducin, Gβ3 och Gγ13. P- och y-subenheterna aktiverar fosfolipasSp2 följt av stimulering av inositol-3-fosfat (IF3) och en ökning av innehållet i intracellulärt kalcium.

Utfört de senaste åren har studier visat likheten hos strukturen hos smakscellerna i tarmens och enteroendokrina celler. Det visade sig att receptorn T1R2 T1R3, som erkänner söt smak är en glukossensor i tarmen, och utsöndringen av GLP-1 och GIP medierad aktivering av G-proteinarom gastdutsina innehöll inte bara i specifika celler i munhålan, men i enteroendokrina L- och R -celler. I försöket fanns det i mus som saknade gastducingenen tillsammans med smakanalysatorens patologi en markant minskning av utsöndringen av GLP-1 och motsvarande störningar av kolhydratmetabolism.

Med tanke på den snabba inaktiveringen av GLP-1 under inverkan av dipeptidylpeptidas-4 finns det två sätt att använda incretinvägen för behandling av hyperglykemi hos personer med typ 2-diabetes:

1) användningen av incretinmimetika eller GLP-1-receptoragonister resistenta mot destruktion av LGG-4 (t ex exenatid, lixisenatid och liraglutid);

2) användningen av DPP-4-hämmare, vilket ökar plasmahalveringstiden i endogen GLP-1 (till exempel sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin och linagliptin).

Såsom visas i en metaanalys utförd av Amori R.E. et al. (2007), trots skillnaderna i administreringsmetoderna (subkutan eller oral), liksom i koncentrationen av GLP-1, inducerad genom utnämning av inkretinomimetika eller DPP-4-hämmare, är båda klasserna av läkemedel nästan ekvivalenta med sockersänkningseffekten. Sålunda är det möjligt att en sådan uttalad effekt av DPP-4-hämmare på ö-cellsfunktionen är ansluten inte bara till aktivering av glukagonliknande peptid-1, utan också av andra substrat av dipeptidylpeptidas-4, inklusive ISU [2].

Inhibering av DPP-4-enzymet möjliggör att lösa ett antal problem associerade med användningen av GLP-1-analoger. I synnerhet gäller detta administreringssättet (injektioner) och en sådan oönskade bieffekt som illamående [3].

Dipeptidylpeptidas-4-hämmare är en extremt lovande, aktivt utvecklande klass av glukossläckande läkemedel. Den första DPP-4-hämmaren i sin grupp sitagliptin godkändes 2006; Det följdes av vildagliptin (i många länder sedan 2007), saxagliptin (2009), alogliptin (2010 endast i Japan, 2013 runt om i världen) och linagliptin (2011). Tenelagliptin, anagliptin och hemagliptin finns i kliniska prövningar. Den unika verkningsmekanismen möjliggör användning av droger i denna grupp både i form av monoterapi och i kombination med traditionella medel. De ordineras oberoende av matintag, tolereras i allmänhet väl, reducerar nivået av glycerat hemoglobin med 0,5-1,06% som en del av monoterapi, kännetecknas av låg risk för hypoglykemiska tillstånd och en potentiellt skyddande effekt på beta-celler. Dessa läkemedel har en neutral effekt på kroppsvikt, vilket är viktigt eftersom kontrollen i typ 2-diabetes är den näst viktigaste parametern (efter HbA1c) [6, 9]. DPP-4-hämmare har flera fördelar jämfört med andra hypoglykemiska medel och kan betraktas som andra läkemedel med inaktion av metforminbehandling. Men deras användning i de tidiga stadierna av sjukdomen i närvaro av kontraindikationer och / eller intolerans mot metformin ger påtagliga fördelar. Det bör noteras den höga kardiovaskulära potentialen hos DPP-4-hämmare som läkemedel som ger effektiv glykemisk kontroll och har en gynnsam kardiovaskulär profil [3].

När antalet DPP-4-hämmare på läkemedelsmarknaden ökar blir viktiga farmakologiska skillnader mellan olika medlemmar av gruppen viktiga när man väljer ett läkemedel som passar bäst för en viss patient. Trots den allmänna verkningsmekanismen uppvisar dessa läkemedel betydande strukturell heterogenitet, vilket kan leda till olika farmakologiska egenskaper. På farmakokinetisk nivå har DPP-4-hämmare viktiga skillnader, inklusive halveringstid, systemisk exponering, biotillgänglighet, proteinbindning, metabolism, närvaron av aktiva metaboliter och utsöndringsvägar [7, 9]. Dessa skillnader kan vara signifikanta, särskilt hos patienter med nedsatt njur- eller leverinsufficiens, samt vid behandling av kombinationsbehandling. På den farmakodynamiska nivån visar tillgängliga data en liknande effekt av alla läkemedel med hypoglykemisk effekt, både som monoterapi och i kombination med andra grupper, en liknande neutral effekt på kroppsvikt och en jämförbar säkerhets- och toleransprofil.

Representanter för klassen DPP-4-hämmare skiljer sig i molekylär struktur, trots att alla är små i storlek (figur 5).

Fig. 5. Kemisk struktur för DPP-4-hämmare.

Som en terapeutisk klass innefattar DPP-4-hämmare en heterogen grupp av föreningar som ändå kan delas in i de som efterliknar dipeptidstrukturen hos DPP-4-substrat och de som inte är peptidomimetiska. Läkemedel såsom sitagliptin (skapats baserat på p-aminosyror) och vildagliptin och saxagliptin, är nitril innehållande inhibitorer tillhör den första gruppen (peptidomimetiska inhibitorer av DPP-4), medan alogliptinen (modifierad -pyrimidindion) och linagliptin (skapad xantinbaserade) är representanter för den andra gruppen (fig 5, tabell 2) [7].

Alla DPP-4-hämmare binder omväxlande till det aktiva centrumet av enzymet, vilket visar hög affinitet för enzymet. Det finns emellertid skillnader i sättet att interagera med enzymet. Sitagliptin, alogliptin och linagliptin bildar en icke-kovalent bindning i det katalytiska centrumet av DPP-4, medan vildagliptin och saxagliptin binder till enzymets aktiva centrum via en kovalent bindning. Kovalent bindning leder till bildandet av ett ihållande enzym-hämmarkomplex, som kännetecknas av en låg dissociationshastighet, vilket tillåter hämmaren att bibehålla aktiviteten även efter att läkemedlet har avlägsnats. Detta förklarar varför vildagliptin och saxagliptin utövar sin effekt under längre tid än vad som kan antas med utgångspunkt i halveringstiden [1, 7, 9].

Tabell 2. Kemisk struktur, metabolism och exciteringsvägar för DPP-4-hämmare [enligt C.F. Diakon, 2011].

Baserat på p-aminosyror

80% oförändrad)

Hydrolys för att bilda inaktiva metaboliter (P450 oberoende väg)

Renal (22% oförändrad, 55% som primära metaboliter)

Metaboliseras i levern för att bilda aktiva metaboliter (via P450 3A4 / 5

Renal (12 - 29% oförändrad, 21 - 52% som metaboliter)

Renal (> 70% oförändrad)

Baserat på xantin

Hepatisk (> 70% oförändrad, 80% under hela 24-timmarsperioden. Det bör dock noteras att hämningen av plasma DPP-4 utvärderades ex vivo (dvs i plasmaprøver som tagits efter att läkemedlet tagits in vivo) och korrigeras vanligtvis inte för provutspädningen som produceras för analys, därför är den nuvarande inhiberingshastigheten för DPP-4 in vivo sannolikt högre än de uppmätta värdena indikerar [7].

Tabell 3. Halveringstid, dosering och effekt av inhibering av dipeptidylpeptidas (DPP-4) [enligt C.F. Diakon, 2011]

97%; > 80% efter 24 timmars administrering

50 mg 2 gånger om dagen

95%; > 80% efter 12 timmars administrering

2 - 4 (oförändrad), 3-7 (metaboliter)

70% efter 24 timmars intag

75% efter 24 timmars administrering

70% efter 24 timmars intag

* DPP-4-aktivitet mättes i plasma ex vivo, justerades ej för utspädningen av proven i analysen.

DPP-4 är en medlem av proteasfamiljen, av vilka två (DPP-8 och 9) i flera studier (men inte alla), preklinisk toxicitet och undertryckande av T-cellaktivering och proliferation noterades. För att minimera eventuella biverkningar bör hämmare avsedda för terapeutisk användning också utvärderas i detta avseende (Tabell 4). Således kan sitagliptin och alogliptin beskrivas som högt selektiva; De demonstrerade väsentligen inte in vitro inhiberande aktivitet mot andra medlemmar av dipeptidylpeptidasfamiljen Vildagliptin och saxagliptin är mindre selektiva för inhibering av DPP-8/9 in vitro, även om huruvida detta värde är in vivo förblir kontroversiellt eftersom DPP-8/9 är intracellulär. Linagliptin, som är mycket selektivt för DPP-8/9, är mindre selektivt för fibroblastaktiverande protein-a (FAP-a) / sepras. FAP-a är ett intracellulärt enzym som vanligtvis förekommer i normala vuxna vävnader (även om det uttrycks i stromala fibroblaster och ökar under vävnadsmodellering). Graden av någon hämning av FAP-a in vivo genom terapeutiska doser av linagliptin hos människor har emellertid inte beskrivits [7, 9].

Ingen av inhibitorerna har någon signifikant hämmande aktivitet mot CYP-enzymsystemet.₄₅₀ [3, 6].

Tabell 4. In vitro-selektivitet hos DPP-4-hämmare (multipel selektivitet för DPP-4 mot andra enzymer) [enligt C.F. Diakon, 2011]

QPP-inaktivt cellprolindipeptidas;

PEP-prolyl endopeptidas;

FAP-a - fibroblast-aktiverande protein-a

Alla DPP-4-hämmare finns i oral form och absorberas snabbt, med signifikant hämning av plasma DPP-4 observerad inom 5 minuter efter intag. Oral biotillgänglighet hos människor är generellt hög (

87% för sitagliptin,

85% för vildagliptin och

67% för saxagliptin), men för linagliptin är det något lägre (

Data visar att fördelningen av olika hämmare hos människor är större än den totala mängden vätska (

70 l för vildagliptin, 198 l för sitagliptin, 300 l för alogliptin, 2,7 l / kg för saxagliptin och

1100 l för linagliptin), vilket tyder på att dessa föreningar är allmänt fördelade i kroppsvävnader. Även om deras kemiska struktur tyder på en låg sannolikhet att de fritt kommer att tränga in i cellmembranet, finns det inte tillräckligt med information för sitagliptin, alogliptin och linagliptin om huruvida de verkligen passerar cellmembranet eller inte. Det inre membranets permeabilitet för saxagliptin är mycket lågt, och varken läkemedlet själv eller dess huvudmetabolit (BMS-510849) är kända substrat för cellulära transporters (inklusive P-glykoprotein av multidrugsresistens, Pgp). Det finns indirekt bevis på att vildagliptin kan korsa cellmembranet. Det rapporterades att vildagliptin under mycket höga doser (> 600 gånger den mänskliga nivån) undertrycker DPP-8/9 in vivo hos råttor. Eftersom DPP-8/9 ligger i cytosolen kan det antas att vildagliptin har tillgång till det intracellulära utrymmet, men det är fortfarande oklart huruvida detta sker hos människor vid terapeutiska doser [9].

I plasma visar de flesta hämmare låg reversibel proteinbindning (38% för sitagliptin, 10% för vildagliptin och endast något för saxagliptin). I motsats härtill är linagliptin aktivt associerat med plasmaproteiner beroende på koncentrationen, och det beräknades att vid den terapeutiska dosen (5 mg) är det mesta av läkemedlet i proteinrelaterad form (främst DPP-4) [15].

Figur 6. Koncentrationer av fritt cirkulerande hämmare av DPP-4.

Den låga koncentrationen av substansen i sin fria form kombinerad med en hög selektivitet för DPP-4 möjliggör att man inte undviker målsättning. * - Det beräknade värdet för saxagliptin underskattas, eftersom effekten av dess huvudsakliga aktiva metabolit i plasma är 2-7 gånger högre än den hos den ursprungliga substansen [15].

Prekliniska studier har visat att de högsta koncentrationerna av läkemedel hittades i tarmarna, njurarna och leveren, vilka också är vävnader med högsta DPP-4-uttryck. Tillgänglig information indikerar att väldigt låga haltnivåer hämmare finns i hjärnan (saxagliptin och dess huvudmetabolit, vildagliptin och linagliptin), vilket tyder på att dessa föreningar inte kan passera blod-hjärnbarriären. Det visade sig dock att de fritt passerar placentan (saxagliptin, vildagliptin och sitagliptin) [7, 9].

Sitagliptin, alogliptin och linagliptin genomgår inte signifikant in vivo metabolism hos människor; ca 80% av dosen utsöndras oförändrad som utgångsförening (tabell 2). För sitagliptin leder begränsad metabolism till bildandet av sex metaboliter i spårmängder (vardera står för mindre än 1% till 7% av plasmamaterialet associerat med sitagliptin) och in vitro-studier indikerar att CYP3A4 är det huvudsakliga enzymet som är ansvarigt för detta med ett mindre bidrag från CYP2C8. Tre av dessa metaboliter (M1, M2 och M5) är aktiva, men har ingen signifikant effekt på sitagliptins farmakodynamiska profil på grund av kombinationen av låg plasmakoncentration och låg affinitet för DPP-4. För alogliptin är modermolekylen> 80% plasmabundet material, och två små metaboliter, N-demetylerade (aktiva) och N-acetylerade (inaktiva) alogliptin, identifierades, vilket motsvarar mindre än 1% respektive ca 5%. I fallet med linagliptin är utgångsföreningen ca 70% av det plasma-relaterade materialet, medan huvudmetaboliten (CD 1790, S-3-hydroxipiperidinylderivat av linagliptin) är ca 18% av mängden utgångsmaterial. Bildandet av CD1790, som är farmakologiskt inaktivt, är beroende av CYP3A4. Dessutom identifierades sju små metaboliter (vardera från 0,3 till 10 000 patienter med en varaktighet över 2 år) från kliniska studier av sitagliptin och vildagliptin, vilket inte visade någon ökad risk för urinvägsinfektioner, luftvägsinfektioner eller huvudvärk, samt ökad risk Andra biverkningar jämfört med placebo och jämförande läkemedel. En ny diskussion om den potentiella kopplingen mellan glukosreducerande läkemedel och cancer eller benfrakturer verkar inte sträcka sig till DPP-4-hämmare, eftersom det inte finns några bevis på detta i säkerhetsprov [7, 9]. Kardiovaskulär säkerhet för nya läkemedel, inklusive glukosreducerande läkemedel, ligger också i fokus och bekräftelse på frånvaron av ökad kardiovaskulär risk för nya läkemedel krävs. En retrospektiv analys av dessa kliniska studier visade ingen ökning av kardiovaskulära risker för alla droger från gruppen DPP-4-hämmare, men stora prospektiva studier som utformats specifikt för att bedöma effekterna av dessa läkemedel på kardiovaskulära utfall pågår fortfarande. Sålunda förväntas de slutliga resultaten av Carmelina (en placebokontrollerad studie på hjärt- och kärlsäkerhet och renala effekter behandlade med linagliptinbehandling) och Carolina (direkt jämförelse av linagliptin och glimepirid för kardiovaskulära resultat) 2017-2018. Det diskuteras också aktivt om inkretin-riktad behandling, inklusive användning av DPP-4-hämmare, är förknippad med en ökad risk för pankreatit. Hittills har ingen bekräftelse erhållits på grundval av generella säkerhetsanalyser och retrospektiva analyser av stora databaser för folkhälsan. Det krävs dock långvarig observation och vaksamhet för att bekräfta dessa resultat.

Används i speciella kliniska situationer

Kronisk njursjukdom (CKD) bidrar till ökad risk för hypoglykemiska tillstånd på grund av minskat kreatininclearance och vissa glukosreducerande läkemedel, såväl som nedsatt njur glukoneogenes, vilket kräver en minskning av glukossläckande terapi för att minimera sådana risker.

Eftersom majoriteten av de beskrivna DPP-4-hämmarna utsöndras genom njurarna förväntas deras njurfunktion påverka deras farmakokinetiska profil [6, 7]. Mot bakgrund av detta ökar koncentrationen av DPP-4-hämmare i plasma proportionellt till graden av njursvikt. Baserat på de studier som genomfördes, var sitagliptin, vildagliptin och saxagliptin godkända för användning hos patienter med en mild minskning av njurfunktionen (kreatininclearance 50-80 ml / min) utan att dosen ändrats om det indikeras. Sitagliptin och saxagliptin kan ges till patienter med måttlig och svår njurinsufficiens (kreatininclearance 30-50 ml / min och 3N)

Äldre patienter

Vid behandling av diabetes hos äldre patienter är det nödvändigt att administrera glykosänkande läkemedel med minimal risk för hypoglykemi. Dessutom är noggrann övervakning av njurfunktionen nödvändig, eftersom ofta den normala nivån av blodkreatinin kombineras med en minskning av kreatininclearance (lågt GFR). I detta avseende, med långvarig användning, är glukosreducerande läkemedel säkrare med minimal utsöndring genom njurarna, vars metaboliter utsöndras huvudsakligen med gall genom matsmältningssystemet. Resultaten av 7 placebokontrollerade kliniska studier av fas III visade att linagliptin är effektivt, väl tolererat, bidrar till uppnåendet av individuella mål för terapi och låter dig också kontrollera riskerna med hypoglykemiska tillstånd hos äldre patienter med typ 2-diabetes [15].

DPP-4-hämmare har sedan deras utseende lyckats ockupera en stark plats i ett antal droger för behandling av typ 2-diabetes. Den låga risken för hypoglykemi, bristen på påverkan på kroppsvikt och frånvaron av biverkningar från mag-tarmkanalen skiljer denna klass från andra orala antidiabetika. Skillnaderna mellan glyptiner avser deras kemiska struktur, förmågan att hämma DPP-4, deras verkningsgrad, metabolism och eliminering. Samtidigt anger de uppgifter som finns tillgängliga hittills deras identitet när det gäller sockersänkande aktivitet, säkerhet och tolerans. Glyptiner kan ordineras till patienter med ny diagnostiserad typ 2-diabetes, med dålig tolerans eller kontraindikationer för utseende av biguanider, såväl som i kombination med andra orala hypoglykemiska medel. Linagliptin är en DPP-4-hämmare med bevisad effekt och en hög säkerhetsprofil. På grund av den unika farmakologiska profilen kan linagliptin användas till patienter med nedsatt njur- eller leverinsufficiens, utan att behöva dosjustering. Dessutom ger godtagbarhet, en lämplig doserings- och doseringsregim, låg risk för hypoglykemi, ingen negativ effekt på risken för att utveckla hjärt-kärlsjukdomar att linagliptin är ett läkemedel av valmöjligheter hos ett stort antal patienter med typ 2-diabetes, inklusive äldre.

referenser:

1. Shestakova E. A., Galstyan G.R. Dipeptidylpeptidas-4-hämmare: en jämförande analys av gruppmedlemmar // Problem med endokrinologi. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Typ 2-diabetes: JAMA 2007; 298: 194-206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Effekt av GLP-1-receptoragonisterna och DPP-4-hämmarna: meta-analys och systematisk granskning // Clin Ther 2012; 34 (6): 1247-1258.

4. Baggio L. L., Drucker D.J. Incretins biologi: GLP-1 och GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131-57.

5. Bailey T. Alternativ för ADA / EASD-satsen och AACE / ACE-algoritmen // Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidylpeptidas-4-hämmare i diabetes: säkerhet, tolerans och effekt // Drug Health Patient Saf 2010; 2: 7-19

7. Deacon CF. Dipeptidylpeptidas-4-hämmare vid hantering av typ 2-diabetes: en jämförande översyn // Diabetes Obes Metab 2012: 13 (1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. Från triumvirat till olycklig oktett: en diabetes mellitus // diabetes 2009; 58 (4): 773-95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Jämförande klinisk farmakokinetik för dipeptidylpeptidas-4-hämmare // Clin Pharmacokinet. 2012; 51 (8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effekt av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för dipeptidylpeptidas-4-hämmare linagliptin // Diabetes Obes Metab. i 2011; 13 (10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Farmakokinetiken för linagliptin hos personer med nedsatt leverfunktion // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74 (1): 75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Roll av inkretinhormoner hos diabetiker och nondiabetiska människor // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: 199-206.

13. Holst J.J. Fysiologin av glukagon-liknande peptid-1 // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409-39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Diabetes och svårt nedsatt njurfunktion: En 1-årig, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie // Diabetes Care 2013; 36 (2): 237-244 /

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Säkerhet och effekt av dipeptidylpeptidas-4-hämmaren linagliptin hos elderl-patienter med typ 2-diabetes: omfattande Diabetes Obes Metab 2014; 16 (11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP och GLP-1, de två incretinhormonerna: likheter och skillnader // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.