Insulin: reglering av utsöndring

Produkter

Den mänskliga bukspottkörteln utsöndrar upp till 40-50 enheter. insulin per dag, vilket motsvarar 15-20% av det totala hormonet i körteln. Insulinsekretion är en energiberoende process som involverar mikrotubuli och mikrofilament av islet B-celler och ett antal medlare.

Att öka koncentrationen av glukos i blodet är den huvudsakliga fysiologiska stimulansen för insulinsekretion. Tröskeln för insulinsekretion är den fasta glukoskoncentrationen på 80-100 mg% och det maximala svaret uppnås vid en glukoskoncentration av 300-500 mg%. Insulinsekretion som svar på en ökning av glukoskoncentrationen är bifasisk (Fig. 51). Det omedelbara svaret eller den första fasen av reaktionen börjar inom 1 min efter ökningen av glukoskoncentrationen och varar i 5-10 min. Sedan kommer den långsammare och längre andra fasen och avslutas omedelbart efter avlägsnandet av glukosstimulans. Enligt nuvarande begrepp återspeglar närvaron av två faser av insulinrespons förekomsten av två olika intracellulära fack eller pooler av insulin. Den absoluta koncentrationen av glukos i plasma är inte den enda determinanten av insulinsekretion. B-celler svarar även på förändringshastigheten i plasmaglukoskoncentrationen.

Oral glukos är mycket starkare stimulering av insulinsekretion än intravenös administrering. Det följer att insulinutsöndring, förutom glukos, också påverkas av olika hormoner i mag-tarmkanalen, såsom sekretin, cholecystokinin, gastrin och enteroglukagon. Den största rollen i denna process hör emellertid till den gastriska hämmande polypeptiden (GIP).

Två olika mekanismer för glukosreglering av insulinutsöndring föreslås. Enligt en hypotes interagerar glukos med receptorn, som förmodligen är lokaliserad på B-cellets ytmembran, vilket leder till aktiveringen av utsöndringsmekanismen. Den andra hypotesen är baserad på det faktum att intracellulära metaboliter är involverade i stimulering av insulinutsöndring eller graden av metaboliska vägar, såsom en pentosfosfat-shunt, en citronsyracykel eller glykolys. Båda hypoteserna hittade experimentella bevis.

Utsläpp av insulin påverkas av många hormoner. Alfa-adrenerga agonister, speciellt adrenalin, hämmar insulinsekretion även när man stimulerar denna process med glukos. Beta-adrenerga agonister stimulerar insulinsekretion, förmodligen genom att öka koncentrationen av intracellulärt cAMP. Det är denna mekanism som uppenbarligen ligger till grund för effekten av den gastriska hämmande peptiden, vilket ökar insulinsekretionen, såväl som grunden för effekterna av höga koncentrationer av TSH, ACTH, gastrin, secretin, cholecystokinin och enteroglukagon.

Vid kronisk interaktion av överdrivna mängder av tillväxthormon ökar också kortisol, placental laktogen, östrogen och progestiner, insulinsekretion. Därför är det inte förvånande att insulinutsöndringen ökar signifikant under sen graviditet.

Insulinsekretion stimuleras av många läkemedel, men sulfonylureaderivat används oftast för terapeutiska ändamål. För behandling av typ II-diabetes (insulinberoende) används medel som tolbutamid, som stimulerar insulinsekretion på ett annat sätt än glukos, allmänt.

När stimulering av glukosekretion ökar konsumtionen av O₂ och användningen av ATP. Detta är associerat med K + membran depolarisering, vilket leder till snabb penetrering av Ca ++ i cellen genom den potentiella beroende kanalen. Sammansmältningen av insulininnehållande sekretoriska granuler med plasmamembranet och den resulterande insulinsekretionen är en process beroende av kalcium. Stimulering av insulinutsöndring med glukos sker med deltagande av fosfatidylinzitolmetaboliter.

CAMP är också involverat i insulinsekretion, vilket förstärker effekterna av glukos och aminosyror. Denna nukleotid kan stimulera Ca ++-frisättning från intracellulära organeller eller aktivera ett kinas som fosforylerar en del av mikrofilamentsystemet - mikrotubuli (vilket orsakar dess känslighet för Ca ++ och dess förmåga att ingripa). Byte av extracellulär Na ++ med någon annan monovalent katjon minskar effekterna av glukos och andra insulin-sekretagoger; Na ++ kan reglera den intracellulära koncentrationen av Ca ++ genom transportsystemet.

Pankreas hormoner

Bukspottkörteln, dess hormoner och symtom på sjukdomen

Bukspottkörteln är det näst största järnet i matsmältningssystemet, dess vikt är 60-100 g, längden är 15-22 cm.

Den endokrina aktiviteten i bukspottkörteln utförs av Langerhansöarna, som består av olika celltyper. Cirka 60% av bukspottkörtelns ölapparat är p-celler. De producerar hormoninsulin, som påverkar alla typer av metabolism, men minskar primärt glukosnivån i blodplasmen.

Tabell. Pankreas hormoner

Insulin (polypeptid) är det första proteinet som erhållits syntetiskt utanför kroppen år 1921 av Beilis och Banti.

Insulin ökar dramatiskt permeabiliteten hos membranet i muskel- och fettceller för glukos. Som ett resultat ökar hastigheten av glukosövergången i dessa celler med ca 20 gånger jämfört med övergången av glukos till celler i frånvaro av insulin. I muskelceller främjar insulin syntetiseringen av glykogen från glukos och i fettceller - fett. Under inverkan av insulin ökar cellmembranets permeabilitet för aminosyror, varav proteiner syntetiseras i celler.

Fig. Större hormoner som påverkar blodsockernivån

Det andra bukspottskörtelhormonet, glukagon, utsöndras av a-celler av öarna (cirka 20%). Glukagon är polypeptid genom sin kemiska natur och insulinantagonist genom sin fysiologiska effekt. Glukagon ökar nedbrytningen av glykogen i levern och ökar glukosnivån i blodplasman. Glukagon hjälper till att mobilisera fett från fettdepoter. Ett antal hormoner verkar som glukagon: tillväxthormon, glukokortucad, adrenalin, tyroxin.

Tabell. Huvudsakliga effekter av insulin och glukagon

Utbytes typ

insulin

glukagon

Ökar cellmembranets permeabilitet mot glukos och dess användning (glykolys)

Stimulerar glykogensyntesen

Sänker blodsockern

Stimulerar glykogenolys och glukoneogenes

Ger kontrasträngande verkan

Ökar blodsockern

Mängden ketonkroppar i blodet minskar

Mängden ketonkroppar i blodet stiger

Det tredje pankreas hormonet somatostatin utsöndras av 5 celler (ungefär 1-2%). Somatostatin inhiberar glukagonutsläpp och glukosabsorption i tarmen.

Hyper- och hypofunktion i bukspottkörteln

När pankreas hypofunktion uppträder uppträder diabetes mellitus. Det kännetecknas av ett antal symtom, vars förekomst är förknippad med en ökning av blodsockret - hyperglykemi. Förhöjt blodsocker och därför leder det glomerulära filtratet till det faktum att epitel av renal tubulerna inte reabsorberar glukos helt, så det utsöndras i urinen (glukosuri). Det finns en förlust av socker i urinen - sockerurinering.

Mängden urin ökas (polyuri) från 3 till 12, och i sällsynta fall upp till 25 liter. Detta beror på det faktum att oreabsorberad glukos ökar det osmotiska trycket i urinen, vilket håller vatten i det. Vatten absorberas inte tillräckligt av tubulerna, och mängden urin som utsöndras av njurarna ökar. Dehydrering orsakar stark törst hos patienter med diabetes, vilket leder till rikligt vattenintag (ca 10 liter). I samband med eliminering av glukos i urinen ökar utgifterna för proteiner och fetter dramatiskt som substanser som ger energiomsättning i kroppen.

Försvagningen av glukosoxidation leder till störning av fettmetabolismen. Produkter av ofullständig oxidation av fettketonkroppar bildas, vilket leder till en förskjutning av blod till den sura syrehalten. Uppsamling av ketonkroppar och acidos kan orsaka ett allvarligt, dödshotande tillstånd - en diabetisk koma som fortskrider med medvetslöshet, nedsatt andning och blodcirkulation.

Bukspottskörtel hyperfunktion är en mycket sällsynt sjukdom. Överdriven insulin i blodet orsakar en kraftig minskning av sockret i det - hypoglykemi, vilket kan leda till förlust av medvetande - hypoglykemisk koma. Detta beror på att centrala nervsystemet är mycket känsligt för brist på glukos. Införandet av glukos avlägsnar alla dessa fenomen.

Reglering av pankreatisk funktion. Insulinproduktionen regleras av en negativ återkopplingsmekanism beroende på koncentrationen av glukos i blodplasman. Förhöjt blodsocker bidrar till ökad insulinproduktion; Vid hypoglykemi är insulinbildning däremot hämmad. Insulinproduktionen kan öka med stimulering av vagusnerven.

Endokrina funktion i bukspottkörteln

Bukspottkörteln (vikt i en vuxen 70-80 g) har en blandad funktion. Kärlens akinarvävnad producerar matsmältningsjuice, som visas i lumen i tolvfingertarmen. Endokrinal funktion i bukspottkörteln utförs av kluster (från 0,5 till 2 miljoner) av epiteliala celler, kända som Langerhansöarna (Pirogov - Langerhans) och utgör 1-2% av dess massa.

Parakrin reglering av Langerhans islet celler

Öarna har flera typer av endokrina celler:

a-celler (ca 20%) som bildar glukagon;
p-celler (65-80%), syntetisering av insulin;
5-celler (2-8%), syntetisering av somatostatin;
PP-celler (mindre än 1%) som producerar pankreatisk polypeptid.

Yngre barn har G-celler som producerar gastrin. De främsta hormonerna i bukspottkörteln som reglerar metaboliska processer är insulin och glukagon.

Insulin är en polypeptid bestående av 2 kedjor (A-kedjan består av 21 aminosyrarester och B-kedjan består av 30 aminosyrarester) förbundna med disulfidbroar. Insulin transporteras med blod huvudsakligen i det fria tillståndet och dess innehåll är 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). Under dagen (3-celler hos en vuxen frisk person producerar 35-50 U insulin (ungefär 0,6-1,2 U / kg kroppsvikt).

Tabell. Mekanismer för transport av glukos in i cellen

Typ av tyg

mekanism

GLUT-4-proteinbärare krävs för glukostransport i cellmembranet.

Under inverkan av insulin rör sig detta protein från cytoplasman till plasmamembranet och glukos träder in i cellen genom underlättad diffusion.

Stimulering av insulin leder till en ökning av glukosintaget i cellen är 20 till 40 gånger den största grad av insulin beror på transporten av glukos i muskel- och fettvävnad

Cellmembranet innehåller olika glukostransportörsproteiner (GLUT-1, 2, 3, 5, 7) som införs i membranet oberoende av insulin

Med hjälp av dessa proteiner, genom att underlätta diffusion, transporteras glukos in i cellen längs en koncentrationsgradient.

Insulinoberoende vävnader inkluderar: hjärnan, mag-tarmkanalens epitel, endotel, erytrocyter, lins, p-cellerna i Langerhansöarna, njurens medulla, frövesiklar

Insulinsekretion

Insulinsekretion är uppdelad i basal, med uttalad dygnrytm och stimulerad av mat.

Basal utsöndring ger en optimal nivå av blodsocker och anabola processer i kroppen under sömnen och i mellanrummen mellan måltiderna. Det är ungefär 1 U / h och det står för 30-50% av den dagliga insulinsekretionen. Basal utsöndring reduceras signifikant med långvarig fysisk ansträngning eller fastande.

Matstimulerad utsöndring är en ökning av basalinsulinutsöndringen orsakad av matintag. Volymen är 50-70% av det dagliga. Denna utsöndring upprätthåller nivån av glukos i blodet under betingelserna för tvärtillskott från tarmarna, möjliggör effektiv cellupptagning och utnyttjande. Uttrycket av utsöndring beror på tid på dagen, har en tvåfasig karaktär. Mängden insulin som utsöndras i blodet motsvarar ungefär den mängd kolhydrater som tas och för varje 10-12 g kolhydrater är 1-2,5 U insulin (2-2,5 U på morgonen, 1-1,5 U på kvällen, ca 1 U på kvällen ). En orsak till detta beroende av insulinsekretion vid tidpunkten är den höga nivåen av kontrainsulinhormoner (främst kortisol) i blodet på morgonen och dess nedgång på kvällen.

Fig. Insulinsekretionsmekanism

Den första (akuta) fasen av stimulerad insulinutsöndring varar inte länge och är associerad med exocytos av p-celler i hormonet, vilket redan har ackumulerats mellan måltiderna. Det beror på den stimulerande effekten på p-celler inte så mycket glukos, som hormoner i mag-tarmkanalen - gastrin, enteroglukagon, glytintin, glukagonliknande peptid 1, utsöndras i blodet vid matintag och matsmältning. Den andra fasen av insulinsekretion beror på den stimulerande utsöndringen av insulin på p-cellerna med glukos i sig, vars nivå i blodet stiger som ett resultat av dess absorption. Denna åtgärd och ökad insulinsekretion fortsätter tills glukosnivån når normal för personen, d.v.s. 3,33-5,55 mmol / l i venöst blod och 4,44-6,67 mmol / l i kapillärblod.

Insulin verkar på målceller genom att stimulera 1-TMS-membranreceptorer med tyrosinkinasaktivitet. De huvudsakliga insulinmålcellerna är hepatocyter i levern, skelettmuskulära myocyter, adipocyter i fettvävnad. En av dess viktigaste effekter är minskningen av glukos i blodet, insulin uppnås genom ökad absorption av glukos från blodet av målcellerna. Detta uppnås genom att aktivera transmebrana glukostransportörer (GLUT4), inbäddade i plasmamembranet hos målceller, i dem och öka hastigheten av glukosöverföring från blodet till cellerna.

Insulin metaboliseras till 80% i levern, resten i njurarna och i små mängder i muskel- och fettceller. Dess halveringstid från blod är ca 4 minuter.

Huvudsakliga effekter av insulin

Insulin är ett anabole hormon och har ett antal effekter på målceller av olika vävnader. Det har redan nämnts att en av dess huvudverkningar, en minskning av blodglukosnivån, realiseras genom att öka upptaget av målceller, accelerera glykolysprocesser och oxidera kolhydrater. Reduktion av glukosnivå främjas genom insulinstimulering av glykogensyntes i levern och musklerna, undertryckande av glukoneogenes och glykogenolys i levern. Insulin stimulerar aminosyraupptagning genom målceller, reducerar katabolism och stimulerar proteinsyntesen i celler. Det stimulerar också omvandlingen av glukos till fetter, ackumuleringen av triacylglyceroler i fettvävnad i fettvävnad och hämmar lipolys i dem. Insulin har således en allmän anabole effekt, vilket förbättrar syntesen av kolhydrater, fetter, proteiner och nukleinsyror i målceller.

Insulin har på cellerna och ett antal andra effekter som, beroende på manifestationshastigheten, är indelade i tre grupper. Snabba effekter upptäcks sekunder efter bindning av hormonet till receptom, till exempel upptag av glukos, aminosyror, kalium genom celler. Långsamma effekter utvecklas i minuter från början av hormonverkan - hämning av aktiviteten av proteinkatalysers enzymer, aktivering av proteinsyntes. De försenade effekterna av insulin börjar inom några timmar efter dess bindning till receptorer - DNA-transkription, mRNA-translation och celltillväxt och reproduktion.

Fig. Insulinverkningsmekanism

Huvudregulatorn för basalinsulin utsöndring är glukos. En ökning av dess innehåll i blodet till en nivå över 4,5 mmol / l åtföljs av en ökning av insulinutsöndring med följande mekanism.

Glukos → underlättad diffusion med GLUT2-proteintransportören i p-cellen → glykolys och ATP-ackumulering → nedläggning av ATP-känsliga kaliumkanaler → fördröjning i frisättning, ackumulering av K + joner i cellen och depolarisering av dess membran → öppnande av spänningsberoende kalciumkanaler och inträde av Ca 2 joner + i cellen → ackumulering av Ca2 + -joner i cytoplasma → ökad exocytos av insulin. Insulinsekretion stimuleras på samma sätt som blodnivåerna av galaktos, mannos, β-keto-syra, arginin, leucin, alanin och lysin ökar.

Fig. Reglering av insulinsekretion

Hyperkalemi, sulfonylureaderivat (läkemedel för behandling av diabetes mellitus typ 2), som blockerar kaliumkanalerna i plasmamembranet av p-celler, ökar sin sekretoriska aktivitet. Ökad insulinsekretion: gastrin, secretin, enteroglukagon, glytinin, glukagonliknande peptid 1, kortisol, tillväxthormon, ACTH. En ökning av insulinutsöndring med acetylkolin observeras när den parasympatiska uppdelningen av ANS är aktiverad.

Hämning av insulinsekretion observeras med hypoglykemi, under inverkan av somatostatin, glukagon. Katekolaminer har en hämmande effekt, som frigörs med en ökning av SNA: s aktivitet.

Glukagon är en peptid (29 aminosyrarester) som bildas av a-celler i bukspottkörtelns ölapparat. Transporteras av blod i fritt tillstånd, där dess innehåll är 40-150 pg / ml. Det har dess effekter på målceller, stimulerar 7-TMS receptorer och ökar nivån av cAMP i dem. Halveringstiden för ett hormon är 5-10 minuter.

Kontinulär verkan av glukogon:

Stimulerar p-cellerna från öarna av Langerhans, vilket ökar insulinsekretionen
Aktiverar leverinsulinas
Det har antagonistiska effekter på ämnesomsättningen.

Diagram över ett funktionssystem som stöder optimal blodglukosnivå för metabolism

De viktigaste effekterna av glukagon i kroppen

Glukagon är ett kataboliskt hormon och en insulinantagonist. I motsats till insulin ökar blodglukosen genom att förbättra glykogenolys, undertrycka glykolys och stimulera glukoneogenes i hepatocytes. Glukagon aktiverar lipolys, orsakar en förbättrad tillförsel av fettsyror från cytoplasman till mitokondrier för deras p-oxidation och bildandet av ketonkroppar. Glukagon stimulerar katabolism av proteiner i vävnader och ökar syntesen av urea.

Utsöndringen av glukagon ökar med hypoglykemi, en minskning av aminosyror, gastrin, cholecystokinin, kortisol, tillväxthormon. Ökad sekretion observeras med ökande aktivitet hos SNA och stimulering av p-AR med katekolaminer. Detta sker under fysisk ansträngning, fastande.

Utsöndringen av glukagon hämmas av hyperglykemi, ett överskott av fettsyror och ketonkroppar i blodet, liksom under inverkan av insulin, somatostatin och sekretin.

Brott mot den endokrina funktionen i bukspottkörteln kan uppstå som otillräcklig eller överdriven sekretion av hormoner och leda till dramatiska störningar av glukoshomeostas - utveckling av hyper- eller hypoglykemi.

Hyperglykemi är en ökning av blodglukos. Det kan vara akut och kronisk.

Akut hyperglykemi är ofta fysiologisk, eftersom det vanligtvis orsakas av glukosflödet i blodet efter att ha ätit. Dess längd brukar inte överstiga 1-2 timmar på grund av att hyperglykemi undertrycker frisättningen av glukagon och stimulerar insulinsekretion. Med en ökning av blodglukos över 10 mmol / l börjar det utsöndras i urinen. Glukos är en osmotiskt aktiv substans, och dess överskott åtföljs av en ökning av blodets osmotiska tryck, vilket kan leda till celldehydrering, utvecklingen av osmotisk diurese och förlust av elektrolyter.

Kronisk hyperglykemi, där en förhöjd blodglukosnivå kvarstår i timmar, dagar, veckor eller mer kan orsaka skador på många vävnader (särskilt blodkärl) och därför betraktas som ett prepatologiskt och / eller patologiskt tillstånd. Det är en karakteristisk egenskap hos en grupp metaboliska sjukdomar och endokrina körtelfunktionsstörningar.

En av de vanligaste och svåra bland dem är diabetes mellitus (DM), vilket påverkar 5-6% av befolkningen. I ekonomiskt utvecklade länder fördubblar antalet patienter med diabetes varje 10-15 år. Om diabetes utvecklas på grund av insulinsekretionsstörningar med β-celler, kallas den typ 1 diabetes mellitus - diabetes mellitus-1. Sjukdomen kan också utvecklas med en minskning av effektiviteten av insulinverkan på målceller hos äldre människor, och det kallas diabetes mellitus typ 2 diabetes mellitus 2. Detta minskar målcellernas känslighet för insulins verkan, som kan kombineras med en kränkning av sekretoriska funktionen hos p-celler (förlust av 1: a fasen av livsmedelssekretion).

Ett vanligt symptom på DM-1 och DM-2 är hyperglykemi (en ökning av glukosnivå i venöst blod i en tom mage över 5,55 mmol / l). När nivån av glukos i blodet stiger till 10 mmol / l och mer, uppträder glukos i urinen. Det ökar det osmotiska trycket och volymen av den slutliga urinen, och detta åtföljs av polyuri (en ökning av frekvensen och volymen av urin frisläppt till 4-6 l / dag). Patienten utvecklar törst och ökat vätskeintag (polydipsi) på grund av ökat osmotiskt tryck i blod och urin. Hyperglykemi (speciellt med DM-1) åtföljs ofta av ackumulering av produkter av ofullständig oxidation av fettsyror - hydroxismörsyra och acetoättiksyra (ketonkroppar), vilket framgår av utseendet av den karakteristiska lukten av utandad luft och / eller urin, utvecklingen av acidos. I allvarliga fall kan detta leda till dysfunktion i centrala nervsystemet - utvecklingen av diabetisk koma, åtföljd av förlust av medvetande och död.

Överdriven insulinhalt (till exempel vid ersättning av insulinbehandling eller stimulering av utsöndring med sulfonyluridemedel) leder till hypoglykemi. Dess fara ligger i det faktum att glukos tjänar som huvud energi substrat för hjärnceller och när koncentrationen sänks eller frånvarande, störs hjärnaktiviteten på grund av dysfunktion, skada och (eller) neurondöd. Om en låg glukosnivå kvarstår tillräckligt länge, kan döden uppstå. Därför anses hypoglykemi med en minskning av blodsockern mindre än 2,2-2,8 mmol / l anses vara ett tillstånd där läkare av någon specialitet ska ge patienten första hjälpen.

Hypoglykemi kan delas in i reaktiva, förekommande efter att ha ätit och på en tom mage. Orsaken till reaktiv hypoglykemi är ökad insulinsekretion efter en måltid i händelse av ärftlig nedsatt tolerans mot sockerarter (fruktos eller galaktos) eller förändrad känslighet för aminosyra leucin samt hos patienter med insulinom (β-cell-tumör). Orsakerna till att fasta hypoglykemi kan vara misslyckande med glykogenolys och (eller) glukoneogenes i lever och njurar (till exempel om det finns brist på kontrasträngande hormoner: glukagon, katekolaminer, kortisol), överdriven glukosutnyttjande av vävnader, överdosering av insulin etc.

Hypoglykemi manifesterar sig i två grupper av tecken. Tillståndet för hypoglykemi är stressigt för kroppen, som svar på utvecklingen av vilken sympathoadrenalsystemet ökar, ökar nivån av katekolaminer i blodet, vilket orsakar takykardi, mydriasis, tremor, kall svett, illamående och en känsla av stark hunger. Den fysiologiska betydelsen av aktiveringen av hypoglykemi hos sympathoadrenala systemet består i aktiveringen av katokolamins neuroendokrina mekanismer för snabb mobilisering av glukos i blodet och normalisering av dess nivå. Den andra gruppen av tecken på hypoglykemi är förknippad med dysfunktion i centrala nervsystemet. De manifesteras i människor genom minskad uppmärksamhet, utveckling av huvudvärk, känslor av rädsla, desorientering, nedsatt medvetenhet, anfall, övergående förlamning, koma. Deras utveckling beror på en kraftig brist på energisubstrat i neuroner, som inte kan få tillräcklig ATP med brist på glukos. Neuroner har inga mekanismer för glukosavsättning i form av glykogen, som hepatocyter eller myocyter.

En läkare (inklusive tandläkare) måste vara förberedd för sådana situationer och kunna ge förstahjälp till diabetespatienter vid hypoglykemi. Innan du börjar tandbehandling, måste du ta reda på vilka sjukdomar patienten lider av. Om han har diabetes ska patienten ställas till sin diet, använda insulindoser och normal fysisk aktivitet. Man bör komma ihåg att den stress som uppstår under behandlingsproceduren är en ytterligare risk för hypoglykemi hos patienten. Således måste tandläkaren ha socker redo i någon form - säckar med socker, godis, söt juice eller te. När patienten uppvisar tecken på hypoglykemi måste du omedelbart sluta behandlingsproceduren och, om patienten är medveten, ge honom socker i någon form via munnen. Om patientens tillstånd förvärras bör åtgärder vidtas omedelbart för att ge effektiv vård.

Störningar av glukosmetabolism i människokroppen

På grund av det stora antalet olika faktorer kan processen med glukosutbyte i kroppen störas och ha obehagliga konsekvenser. Tänk på de vanligaste metaboliska störningarna av glukos.

Insulinhypersekretion

Människor som håller sig till dieter och försöker slåss övervikt upplever ofta problem som brist på resultat eller tvärtom ännu större viktökning.

Faktum är att många människor har en långsammare ämnesomsättning, nämligen den så kallade insensitiviteten hos insulin. Vad är det I ett nötskal är det här när du som svar på att äta kolhydratrika matar producerar din bukspottkörtel för mycket insulin, vilket ger kolhydrater direkt till fettceller där de omvandlas till fett.

Med en sådan kränkning av glukosmetabolism i kroppen bör man följa en diet och uppmärksamma kolhydrater med låga glykemiska index.

Det glykiska indexet är en indikator som bestämmer förändringen av glukosinnehållet i blodet, det vill säga hur mycket din sockerhalt i blodet ökar beroende på vilken produkt som äts. Ju högre glykemiskt index för en produkt desto högre nivå av socker i blodet när det kommer in i kroppen, vilket i sin tur kommer att leda till att kroppen producerar en kraftfull del av insulin, genom vilket de ätta kolhydraterna inte kommer att lagras som glykogen i levern och muskler, men skickas huvudsakligen till fettdepoter.

Det är därför för personer som lider av insensitivitet i insulin, är det viktigt att konsumera kolhydrater med lågt glykemiskt index, som relativt långsamt ökar blodsockernivån.

Det bör noteras att det glykemiska indexet är ett relativt begrepp. Glukos togs som grund för dess beredning, dess glykemiska index var lika med 100, och indexen för alla andra produkter utgör ett visst antal procent i förhållande till glykemiskt index för glukos. Till exempel är GI med hetkokta potatis 98, GI med vitt bröd är 69, GIS med russin är 64.

I själva verket utvecklades glykemiska index i rätt tid för att mer noggrant kunna bilda dieter för diabetespatienter. Det visade sig emellertid att för fläktar av övningar med bördor är glykemiska index av stort intresse. [4]

diabetes mellitus

Diabetes mellitus är ett kliniskt syndrom av kronisk hyperglykemi och glykosuri, orsakad av absolut eller relativ insulinbrist, vilket leder till metaboliska störningar, vaskulär skada (olika angiopatier), neuropati och patologiska förändringar i olika organ och vävnader. [6]

Det bör noteras att långsiktig administrering av tillväxthormon kan leda till diabetes. Genom att orsaka hyperglykemi stimulerar den den kontinuerliga utsöndringen av insulin, vilket slutligen leder till utarmning av B-celler. [8]

Otillräcklig insulinsyntes. Metaboliska störningar innefattar också ökad glykogenfördelning i levern och musklerna, saktar biosyntesen av proteiner och fetter, minskar graden av glukosoxidation i vävnader, utvecklar en negativ kvävebalans, ökar kolesterol och andra lipider i blodet. [5]

Ökad insulinsekretion

Tidigare antogs det att insulinsekretion endast regleras av koncentrationen av glukos i blodet. Men när vi studerar insulins roll i metabolismen av proteiner och fetter, blev det uppenbart att i sådan lagstiftning ges en viktig roll till blodaminosyror tillsammans med andra faktorer.

En ökning av blodglukos stimulerar insulinsekretion. På en tom mage, när normal glukosnivå ligger mellan 80 och 90 mg / dL, är insulinsekretionshastigheten minimal - inom 25 ng / min per 1 kg kroppsvikt, vilket kännetecknar en mycket liten fysiologisk aktivitet. Om plötsligt ökningen av glukos i blodet ökar med 2-3 gånger i förhållande till normen och förblir på den nivån under en tid ökar insulinsekretionen signifikant och i två steg.

1. Insulinkoncentrationen i plasma ökar nästan 10 gånger i 3-5 minuter efter en snabb ökning av glukosnivåerna; Detta är resultatet av omedelbar frisättning av redan skördat insulin från betacellerna av Langerhansöarna. En hög nivå av insulinutlösning kvarstår emellertid inte länge, insulininkoncentrationen minskar och blir lika med nästan hälften av normala värden efter 5-10 minuter.

2. Efter ca 15 minuter börjar den andra insulinsekretionsstegringen att bilda en platå med 2-3 timmar; Vid denna tidpunkt överskrider sekretionshastigheten vanligen till och med den tidigare maximin. Den observerade processen är en följd av både den extra frisättningen av redan lagrat insulin och aktiveringen av enzymsystem som syntetiserar och släpper ut nya delar av insulin från öarna.

Relationen baseras på återkopplingsprincipen mellan glukoskoncentrationen i blodet och nivån av insulinsekretion.
Så snart koncentrationen av glukos i blodet överstiger 100 mg / dl blod ökar hastigheten på insulinutsöndringen snabbt och når en topp som blir 10-25 gånger högre än den basala utsöndringsnivån när koncentrationen av glukos i blodet når 400-600 mg / dl. Så ökningen av insulinutsöndring, stimulerad av glukos, är extremt hög både i hastighet och i uppnådd nivå.

Avbrytande av insulinsekretion sker så fort som dess ökning, nästan 3-5 minuter efter att koncentrationen av glukos i blodet minskat till en nivå som registrerats vid normal fastande.

Naturen av insulinsekretion associerad med en ökning av glukoskoncentration tillhandahålls av återkopplingsmekanismen som är extremt viktigt för att upprätthålla glukoskoncentrationen i blodet. I enlighet med detta ökar ökning av blodglukos insulinutsöndring. Och insulin ökar i sin tur flödet av glukos i cellerna i levern, musklerna och andra vävnader och sänker glukosnivån, vilket återgår till normala värden.

Insulin är det yngsta hormonet.

struktur

Insulin är ett protein som består av två peptidkedjor A (21 aminosyror) och B (30 aminosyror) kopplade med disulfidbroar. Totalt finns 51 aminosyror närvarande i moget humant insulin och dess molekylvikt är 5,7 kDa.

syntes

Insulin syntetiseras i pankreas p-celler i formen av preproinsulin, vid vars N-ände den terminala 23-aminosyrasignalsekvensen, vilken tjänar som en ledare för hela molekylen i håligheten hos endoplasmatisk retikulum. Här klyvs terminalsekvensen omedelbart och proinsulin transporteras till Golgi-apparaten. På detta stadium är A-kedjan, B-kedjan och C-peptiden närvarande i proinsulinmolekylen (anslutning är anslutningen). I Golgiapparaten packas proinsulin i sekretoriska granuler tillsammans med enzymerna som är nödvändiga för hormonets "mognad". När granulerna flyttas till plasmamembranet bildas disulfidbroar, C-peptidbindemedlet (31 aminosyror) skärs ut och den slutliga insulinmolekylen bildas. I de färdiga granulaten är insulin i ett kristallint tillstånd i form av en hexamer bildad med deltagande av två Zn 2+ joner.

Insulinsyntesschema

Reglering av syntes och utsöndring

Insulinsekretion sker fortlöpande och cirka 50% av det insulin som frigörs från p-celler är inte på något sätt förknippat med matintag eller andra influenser. Under dagen släpper bukspottkörteln omkring 1/5 av insulinreserverna i den.

Huvudstimulatorn för insulinsekretion är en ökning av glukoskoncentrationen i blodet över 5,5 mmol / l, varvid maximal sekretion når 17-28 mmol / l. En särskild egenskap hos denna stimulering är en bifasisk ökning av insulinutsöndring:

Den första fasen varar 5-10 minuter och hormonkoncentrationen kan öka 10 gånger, varefter dess mängd minskar,
Den andra fasen börjar ungefär 15 minuter efter starten av hyperglykemi och fortsätter under hela perioden, vilket leder till en ökning av hormonhalten med 15-25 gånger.

Ju längre blodkoncentrationen av glukos kvarstår desto större är antalet β-celler kopplade till insulinsekretion.

Induktionen av insulinsyntes sker från ögonblicket av glukospenetration i cellen till översättningen av insulin-mRNA. Den regleras genom att öka insulingenen transkription, ökad stabilitet hos insulin mRNA och ökning insulin translation av mRNA.

Aktivering av insulinsekretion

1. När glukos tränger in i β-celler (via GluT-1 och GluT-2) fosforyleras den genom hexokinas IV (glukokinas, har låg affinitet för glukos),

2. Därefter oxideras glukos med aerob, medan graden av oxidation av glukos linjärt beror på dess kvantitet,

3. Som ett resultat ackumuleras ATP, vars mängd också direkt beror på koncentrationen av glukos i blodet,

4. ackumuleringen av ATP stimulerar tillslutningen av joniska K + -kanaler, vilket leder till membrandepolarisering,

5. Depolarisering av membranet leder till öppningen av potentiellt beroende Ca 2+ kanaler och inflödet av Ca 2 + joner i cellen,

6. Inkommande Ca2 + -joner aktiverar fosfolipas C och triggar kalcium-fosfolipid-signaltransduktionsmekanismen för att bilda DAG och inositol-trifosfat (IF₃)

7. Utseendet av IF₃ i cytosolen öppnar Ca2 + -kanaler i det endoplasmatiska retiklet, vilket accelererar ackumulationen av Ca2 + -joner i cytosolen,

8. En kraftig ökning av koncentrationen av Ca 2 + joner i cellen leder till överföringen av sekretoriska granuler till plasmamembranet, deras fusion med det och exocytos av mogna insulinkristaller utåt,

9. Därefter sönderfallet av kristaller, separationen av Zn2 + joner och frisättningen av aktiva insulinmolekyler in i blodomloppet.

Schema för intracellulär reglering av insulinsyntes med deltagande av glukos

Den beskrivna ledningsmekanismen kan justeras i en eller annan riktning under påverkan av ett antal andra faktorer, såsom aminosyror, fettsyror, gastrointestinala hormoner och andra hormoner, nervreglering.

Av aminosyrorna påverkar lysin och arginin mest signifikant utsöndringen av hormonet. Men i sig stimulerar de inte nästan sekretion, deras effekt beror på närvaron av hyperglykemi, d.v.s. aminosyror förstärker förstärkningen av glukos.

Fria fettsyror är också faktorer som stimulerar insulinsekretion, men också endast i närvaro av glukos. När hypoglykemi har de motsatt effekten, undertrycker uttrycket av insulingenen.

Logisk är insulinsekretionens positiva känslighet för effekten av hormonerna i mag-tarmkanalen - inkretiner (enteroglukagon och glukosberoende insulinotrop polypeptid), kolecystokinin, sekretin, gastrin, gastrisk hämmande polypeptid.

Ökad sekretion av insulin med långvarig exponering för somatotropiskt hormon, ACTH och glukokortikoider, östrogener, progestiner är kliniskt viktigt och i viss utsträckning farligt. Detta ökar risken för utarmning av β-celler, minskning av insulinsyntes och förekomst av insulinberoende diabetes mellitus. Detta kan observeras när man använder dessa hormoner i terapi eller i patologier som är förknippade med deras hyperfunktion.

Nervös reglering av pankreatiska p-celler innefattar adrenerg och kolinerg reglering. Eventuella påfrestningar (känslomässig och / eller fysisk ansträngning, hypoxi, hypotermi, skador, brännskador) ökar sympatiskt nervsystems aktivitet och hämmar insulinsekretion på grund av aktiveringen av a₂-adrenerga receptorer. Å andra sidan stimulering av p₂-adrenoreceptor leder till ökad utsöndring.

Insulinsekretion styrs också av n.vagus, som i sin tur styrs av hypotalamus, vilket är känsligt för koncentrationen av blodglukos.

mål

Insulinmålorganen innefattar alla vävnader som har receptorer för det. Insulinreceptorer finns i nästan alla celler utom nervceller, men i olika kvantiteter. Nervceller har inte insulinreceptorer eftersom det tränger helt enkelt inte in i blod-hjärnbarriären.

Insulinreceptorn är ett glykoprotein konstruerat från två dimerer, som var och en består av a- och p-subenheter, (ap)₂. Båda subenheterna kodas av en gen av kromosom 19 och bildas som ett resultat av partiell proteolys av en enda prekursor. Halveringstiden för receptom är 7-12 timmar.

När insulin binder till receptorn förändras konformationen av receptorn och de binder till varandra, bildande mikroaggregat.

Bindningen av insulin till receptorn initierar en enzymatisk kaskad av fosforyleringsreaktioner. Först av allt, autofosforylerade tyrosinrester på den intracellulära domänen hos själva receptom. Detta aktiverar receptorn och leder till fosforylering av serinrester på ett specifikt protein som kallas insulinreceptorsubstratet (SIR, eller oftare IRS från det engelska insulinreceptorsubstratet). Det finns fyra typer av sådana IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Även insulinreceptorsubstrat innefattar Grb-1 och Shc-proteiner, vilka skiljer sig från IRS-aminosyrasekvensen.

Två mekanismer för att realisera effekterna av insulin

Ytterligare händelser är indelade i två områden:

1. Processerna associerade med aktiveringen av fosfonositol-3-kinaser - styr huvudsakligen de metaboliska reaktionerna av metabolism av proteiner, kolhydrater och lipider (snabba och mycket snabba effekter av insulin). Detta inkluderar också de processer som reglerar aktiviteten hos glukostransportörer och absorptionen av glukos.

2. Reaktioner associerade med aktiviteten av MAP-kinas-enzymer - i allmänhet kontrollerar de kromatinaktivitet (långsamma och mycket långsamma effekter av insulin).

En sådan delavdelning är emellertid betingad, eftersom det finns enzymer i cellen som är känsliga för aktiveringen av båda kaskadbanorna.

Reaktioner associerade med fosfatidylinositol-3-kinas aktivitet

Efter aktivering bidrar IRS-proteinet och ett antal hjälpproteiner till fixeringen av det heterodimera enzymet fosfinositol-3-kinas innehållande reglerande p85 (namnet kommer från MM-proteinet 85 kDa) och den katalytiska p110-subenheten på membranet. Denna kinas fosforylerar membranfosfatidylinositolfosfater vid 3: e positionen till fosfatidylinositol-3,4-difosfat (PIP₂) och före fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP₃). Ansågs vara en pip₃ kan fungera som ett membrananker för andra element under insulins verkan.

Effekt av fosfatidylinositol-3-kinas på fosfatidylinositol-4,5-difosfat

Efter bildandet av dessa fosfolipider aktiveras proteinkinas PDK1 (3-fosfonositid-beroende proteinkinas-1), som tillsammans med DNA-proteinkinas (DNA-PK, engelska DNA-beroende proteinkinas, DNA-PK) fosforylerar proteinkinas B AKT1, engelska RAC-alfa serin / treonin-proteinkinas), som är fäst vid membranet genom PIP₃.

Fosforylering aktiverar proteinkinas B (AKT1), det lämnar membranet och rör sig in i cytoplasman och cellkärnan, där den fosforylerar många målproteiner (mer än 100 stycken), vilket ger ett ytterligare cellulärt svar:

Phosphoinositol 3-kinasmekanism för insulinverkan

i synnerhet är det verkan av proteinkinas B (AKT1) som leder till rörelsen av glukostransportörer GluT-4 på cellmembranet och till absorptionen av glukos av myocyter och adipocyter.
även, till exempel, aktiv proteinkinas B (AKT1) fosforylerar och aktiverar fosfodiesteras (PDE) som hydrolyserar cAMP till AMP, med resultatet att koncentrationen av cAMP i målceller minskar. Eftersom kinase A medverkar, som stimulerar glykogen TAG-lipas och fosforylas, som ett resultat av insulin i adipocyter, undertrycks lipolys och i levern stoppas glykogenolysen.

Fosfodiesterasaktiveringsreaktioner

Ett annat exempel är verkan av proteinkinas B (AKT) på glykogensyntaskinas. Fosforylering av denna kinas inaktiverar den. Som ett resultat kan den inte reagera på glykogensyntas, för att fosforylera och inaktivera det. Således leder effekten av insulin till retentionen av glykogensyntas i en aktiv form och till syntesen av glykogen.

Reaktioner associerade med aktiveringen av MAP-kinasvägen

I början av denna väg kommer ett annat insulinreceptorsubstrat till spel - Shc-proteinet (Src (homologi 2-domän som innehåller transformerat protein 1)), vilket binder till den aktiverade (autofosforylerade) insulinreceptorn. Därefter växlar Shc-proteinet med Grb-proteinet (tillväxtfaktorreceptorbundet protein) och tvingar det att ansluta sig till receptom.

Även i membranet finns ständigt närvarande protein Ras, som ligger i ett lugnt tillstånd i samband med BNP. Nära Ras-proteinet finns "extra" proteiner - GEF (växelfaktor för GTF) och SOS (eng. Son of sevenless) och protein GAP (eng. GTPase-aktiverande faktor).

Bildningen av Shc-Grb-proteinkomplexet aktiverar GEF-SOS-GAP-gruppen och leder till ersättning av BNP med GTP i Ras-proteinet, vilket orsakar dess aktivering (Ras-GTP-komplexet) och signaltransmission till Raf-1-proteinkinaset.

Vid aktivering av proteinkinasen Raf-1 fäster den på plasmamembranet, fosforylerar ytterligare kinaser på tyrosin-, serin- och treoninrester och samverkar också samtidigt med insulinreceptorn.

Därefter aktiverade Raf-1-fosforylater (aktiverar) MAPK-K, ett proteinkinas av MAPK (engelska mitogenaktiverade proteinkinas, även kallad MEK, engelsk MAPK / ERK-kinas), som i sin tur fosforylerar enzymet MAPK (MAP-kinas, eller annat ERK, engelska extracellulärt signalreglerat kinas).

1. Efter aktivering av MAP-kinas, fosforyleras direkt eller genom ytterligare kinaser cytoplasmatiska proteiner, förändring av deras aktivitet, till exempel:

aktivering av fosfolipas A2 leder till avlägsnande av arakidonsyra från fosfolipider, som därefter omvandlas till eikosanoider,
aktivering av ribosomal kinas utlöser proteintranslation,
aktivering av proteinfosfataser leder till defosforylering av många enzymer.

2. En mycket stor effekt är överföringen av insinsignalen till kärnan. MAP-kinas fosforylerar självständigt och därmed aktiverar ett antal transkriptionsfaktorer, vilket säkerställer läsningen av vissa gener som är viktiga för uppdelning, differentiering och andra cellulära svar.

MAP-beroende vägen för insulin effekter

Ett av proteinerna associerade med denna mekanism är transkriptionsfaktorn CREB (eng. CAMP-responselementbindande protein). I inaktivt tillstånd defosforyleras faktorn och påverkar inte transkription. Under inverkan av aktiverande signaler binder faktorn till vissa CRE-DNA-sekvenser (eng. CAMP-responselement), stärker eller försvagar läsningen av information från DNA och dess genomförande. Förutom MAP-kinasvägen är faktorn känslig för signalvägar associerade med proteinkinas A och kalcium-kalmodulin.

Hastigheten av effekterna av insulin

De biologiska effekterna av insulin divideras med utvecklingsgraden:

Mycket snabba effekter (sekunder)

Dessa effekter är förknippade med förändringar i transmembrantransporter:

1. Aktivering av Na + / K + -ATPaser som orsakar frisättningen av Na + joner och införandet av K + joner i cellen, vilket leder till hyperpolarisering av membran av insulinkänsliga celler (utom hepatocyter).

2. Aktivering av Na + / H-växlaren på det cytoplasmiska membranet i många celler och utgången från cellen av H + joner i utbyte mot Na + joner. Denna effekt är viktig vid patogenesen av hypertoni vid typ 2 diabetes mellitus.

3. Inhibering av membran Ca2 + -ATPaser leder till en fördröjning av Ca2 + -joner i cytosolen i cellen.

4. Utgång på membranet av myocyter och adipocyter av glukostransportörer GluT-4 och en ökning av 20-50 gånger volymen glukostransport i cellen.

Snabba effekter (minuter)

Snabba effekter är förändringar i fosforyleringshastigheten och defosforylering av metaboliska enzymer och regulatoriska proteiner. Som ett resultat ökar aktiviteten.

glykogensyntas (glykogenlagring),
glukokinas, fosfofructokinas och pyruvatkinas (glykolys),
pyruvatdehydrogenas (får acetyl-SkoA),
HMG-Scoa-reduktas (kolesterolsyntes)
acetyl-SCA-karboxylas (fettsyrasyntes),
glukos-6-fosfatdehydrogenas (pentosfosfatvägen),
fosfodiesteras (upphörande av effekterna av mobilisering av hormoner adrenalin, glukagon etc.).

Långsamma effekter (minuter till timmar)

Långsamma effekter är förändringen i graden av transkription av generna av proteiner som är ansvariga för metabolism, tillväxt och delning av celler, till exempel:

1. Induktion av enzymsyntes

glukokinas och pyruvatkinas (glykolys),
ATP-citrat-lyas, acetyl-SCA-karboxylas, fettsyrasyntas, cytosoliskt malat-dehydrogenas (syntes av fettsyror),
glukos-6-fosfatdehydrogenas (pentosfosfatvägen),

2. Repression av mRNA-syntes, till exempel för PEP-karboxykinas (glukoneogenes).

3. Ökar serumfosforyleringen av det S6-ribosomala proteinet, vilket stöder translationsprocesser.

Mycket långsamma effekter (timmar-dag)

Mycket långsamma effekter uppnår mitogenes och cellreproduktion. Till exempel innefattar dessa effekter

1. Ökning av lever i syntesen av somatomedin, beroende av tillväxthormon.

2. Öka celltillväxt och proliferation i synergism med somatomedin.

3. Övergång av celler från G1-fasen till S-fasen av cellcykeln.

patologi

hypofunktion

Insulinberoende och icke-insulinberoende diabetes mellitus. Att diagnostisera dessa patologier i kliniken använder aktivt stresstest och bestämning av koncentrationen av insulin och C-peptid.

Reglering av insulinutsöndring i normal och diabetes mellitus typ 2: Incretins roll

Om artikeln

Författare: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO från Rysslands hälsovårdsministerium, Moskva, Statens budgethälsoorganisationen "Z.A. Bashlyaeva Children's Clinical Hospital", Moskva DZ)

För citat: Ametov A.S. Reglering av insulinsekretion i normal och diabetes mellitus typ 2: Incretins roll // BC. 2006. №26. S. 1867

Typ 2-diabetes är en heterogen sjukdom som utvecklas till följd av en kombination av medfödda och förvärvade faktorer. Enligt professor Ralph De Fronzo representerar patofysiologin av typ 2 diabetes mellitus kulminationen av två samtidigt förekommande processer: å ena sidan är insulinmotstånd, å andra sidan, otillräcklig b-cellfunktion för att övervinna insulinresistens genom att öka insulinnivåerna. I detta avseende är undersökningen av funktionen av b-celler under normala och patologiska förhållanden under forskningen av forskare.

Normalt anpassar b-celler snabbt till en minskning av insulinkänsligheten vid levernivå eller perifera vävnader, vilket ökar insulinsekretionen och förhindrar utvecklingen av fastande hyperglykemi. Vid typ 2 diabetes mellitus utvecklas fastande hyperglykemi i händelse av otillräcklig b-cellfunktion när det gäller produktion och utsöndring av insulin, vilket är nödvändigt för att övervinna insulinresistens. Utan tvekan är dessa faktorer nära besläktade med varandra, men det verkar helt klart att utan störd insulinutsöndring kan hyperglykemi inte utvecklas, och därmed är celler och deras funktion "hjärtat" av detta problem.
För över 25 år sedan visades det övertygande att patienter med nedsatt glukostolerans eller typ 2 diabetes mellitus bryter mot insulinets utsöndringskinetik och en minskning av insulinreaktionen på matbelastningen.
Med tanke på problemen med insulinutsöndring vid normal och typ 2-diabetes bör det noteras att hos friska individer finns det en konstant basinsulinutsöndring, som uppstår även när det inte finns några exogena stimuli för insulinsekretion. Och även i de fall då plasmaglukosnivån är låg efter en snabb snabbhet (4,4-5,5 mmol / l), behålls den basala insulinsekretionen fortfarande i människokroppen.
Det är känt att glukos i postprandialperioden går in i blodcirkulationen direkt från kolhydrater absorberad med mat och distribueras sedan - främst till skelettmuskler genom en multipel ökning av insulinförmedlad glukosupptagning (HGI). Och på grund av att patienter med typ 2 diabetes mellitus har begränsad förmåga att snabbt öka HGI, kommer postprandial glykemi att öka signifikant.
Det bör understrykas att postprandial hyperglykemi kan utvecklas och existera i flera år före utvecklingen av fastande hyperglykemi och före klinisk manifestation av diabetes mellitus.
Organisationen av glukosreserver beror främst på muskelvävnad, delvis på grund av det faktum att denna vävnad snabbt kan absorbera glukos och i stora mängder, vilket förebygger utvecklingen av postprandial hyperglykemi under fysiologiska förhållanden. Dessutom är fluktuationer i postprandial glukosnivåer en viktig komponent i total daglig hyperglykemi.
Det är nu övertygande visat att b-celler är allvarligt ansvariga för att hålla glukosnivåerna i ett ganska smalt område i människokroppen. Enligt P.D. Hem (2000) är glukosnivån hos normala unga och medelålders människor absolut stabil över natten och är 4,3 mmol / l strax före frukost. Efter frukost stiger glukoskoncentrationen och når 7,0 mmol / l i 30 minuter, minskar sedan och når 5,5 mmol / l under nästan samma tid.
Det bör noteras att hos patienter med typ 2-diabetes minskar en ökning av insulinutsöndringen som ett resultat av matintaget och försvagas. Hos vissa patienter är insulinreaktionen på matintaget helt frånvarande.
En särskild plats i forskningen upptas av informationen om bifasisk utsöndring av insulin under normala och patologiska förhållanden.
Det är nu känt att insulinsekretion sker på bifasiskt sätt, kännetecknat av närvaron av skarpa toppar, varande i genomsnitt under 10 minuter (första fasen) följt av en gradvis ökning av insulinutsöndring (andra fasen).
Det finns en synvinkel att dessa två faser faktiskt representerar två olika inre öins insulinpooler. Den första poolen, eller en omedelbar responspool, är kvantitativt sett 5-10% av insulans intra-insulära innehåll. Vi pratar om insulingranuler som är så nära som möjligt till b-cellemembranet, och det antas att denna snabbt utsöndrade pool ger den första, tidiga fasen i insulinutsöndring.
Den andra poolen, antingen en färdig insulinspool eller en back-up-pool, som kräver adenosintrifosfatberoende mobilisering av insulinhaltiga granuler, som gradvis flyttas till den första poolen, följt av exocytos, representerar faktiskt 90-95% av insulinreserverna i b-cellerna i den här tidsenheten.
Det råder ingen tvekan om att båda faser i insulinsekretion är viktiga för att upprätthålla normal glukoshomeostas. För närvarande är emellertid mycket mer uppmärksamhet åt den första fasen av insulinsekretion. Det antas att detta är den viktigaste determinanten vid "tidig" frisättning av insulin under de första 30 minuterna efter intag av mat eller glukos.
Det är intressant att notera att det insulin-sekretoriska svaret av bukspottskörtelceller till glukosstimulering är utvecklingen av den första fasen, som uppträder omedelbart efter intravenös administrering av glukos. Detta följs av en minskning av insulinsekretion till de lägsta värdena och sedan utvecklingen av en långvarig andra fas av responsen. Den första fasen av insulinsekretion utvecklas på grund av aktiveringen av KATF-beroende (trigger) kanaler, vilket ökar koncentrationen av kalcium och, som förväntat, frigör granulerna från "ready-to-release" -poolen. Härav följer att den andra fasen medför framställning av granuler för tömning, eventuellt involverande translokation och förmågan att fyllas före exocytos. Mekanismerna som är ansvariga för utvecklingen av den andra fasen av insulinsekretion inkluderar vägen för KATP-beroende kanaler på grund av behovet av att öka koncentrationen av kalcium och ytterligare signaler oberoende av KATF-beroende kanaler. Mekanismerna bakom sådana ytterligare signaler är fortfarande okända. Moderna hypoteser tyder på en ökning av den cytosoliska långkedjiga acetyl-CoA-, malat-pyruvatcykeln, "exporten" av glutamat från mitokondrier och en ökning av ATP / ADP-förhållandet.
Hos människor innehåller varje b-cell cirka 10 000 insulingranuler, varav endast 100 är "redo för frisättning" -poolen.
Det är uppenbart att stimulering av frisättning med hjälp av ens en stimulator av utsöndring, såsom glukos, sker i enlighet med den strängt samordnade interaktionen av många faktorer med avseende på granulernas rörelse: bindning till plasmamembranet, förberedelse för frisättning (fyllning) och exocytos. Den totala mängden insulininnehållande granuler i b-celler överstiger signifikant den mängd som krävs för att kontrollera glykemien associerad med en enda måltid. Det är karakteristiskt att endast en mycket liten procentandel av granuler och följaktligen det totala insulininnehållet i granulaten utsöndras som svar på glukosstimulering [Proks P. et al., 1996].
Det är välkänt att det finns icke-glukosinsulinutsöndringsstimuli, såsom aminosyror, fria fettsyror och hormoner. Neural reglering spelar också en viktig roll för att stimulera insulinsekretion.
Det bör också noteras att många hormoner påverkar b-celler, antingen genom att stimulera eller undertrycka eller modulera insulinsvaret mot glukos.
Under de senaste åren är en stor del av vetenskapligt och praktiskt intresse studiet av hormonernas funktion i mag-tarmkanalen vid reglering av insulinutsöndring, och därigenom vid reglering av glukoshomeostas i människokroppen.
I detta avseende bör det understrykas att i litteraturen finns det bevis på den viktiga rollen som hormoner i mag-tarmkanalen, såsom glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid eller gastrisk hämmande peptid (HIP). Dessa hormoner kallas inkrementer, och deras verkan, som leder till ökad glukosberoende insulinutsöndring av pankreatiska b-celler, kallades "inkretin effekt". Förresten beskrevs "inkretin-effekten" först 1960 och hänför sig till peptidhormoner som utsöndras av K-och L-cellerna i tarmen som svar på matintag.
Den mest populära och mest studerade för närvarande är GLP - 1.
GLP-1 är post-translationell produkt av proglukagongenen, en medlem i glukagon-superfamiljen, vilken innefattar peptidhormoner såsom glukagon, glukagonliknande peptid 1, glukagonliknande peptid 2, gastrisk hämmande peptid och exendin-4. Vår artikel kommer att fokusera på GPP - 1.
GLP-1 produceras av tarmens entero-endokrina L-celler, och regleringen av dess utsöndring från de gastrointestinala endokrina cellerna utförs med användning av flera intracellulära signaler, innefattande proteinkinas A, proteinkinas C och kalcium. Många experimentella studier har visat att utsöndringen av GLP-1 styrs av näringsämnen, såväl som neurala och endokrina faktorer. Det bör noteras att plasma basala nivåer av GLP-1 hos människor ligger inom intervallet 5 till 10 pM och ökar efter en måltid till 50 pMol.
I Kieffer T.Y studierna. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998) visade sig att GLP-1 utsöndras på grund av intaget av blandade livsmedel och vissa näringsämnen såsom glukos, fettsyror och dietfibrer. Således resulterade oralt glukos hos människor i en bifasisk ökning av GLP-1 i plasma, medan intravenösa glukosinfusioner hade en minimal effekt [Hermann C., 1995]. På grund av det faktum att de flesta av de L-celler som producerar GLP-1 finns i tarmarnas distala delar, kan den snabba ökningen av GLP-1 i plasma, observerad efter en måltid, bero på indirekt stimulerande effekter. I detta avseende har Roberge J.N. (1993) gjordes ett antagande om närvaron av en proximala distal slinga, vilken sänder näringsstimulerande signaler från det proximala tarmkanalen genom neurala och endokrina effekter till distala L-celler.
Vid analys av försöksarbetet föreslogs att ISU och acetylkolin kunde vara kandidater för en sådan sändare. HIP stimulerar emellertid inte på utsöndring av GLP-1 hos människor, vilket övertygande visades i studier av Nauck M.A. (1993). Litteraturen diskuterar också rollen som den gastrinproducerande peptiden [Hermann-Rinke C., 2000] och n. vagus, som spelar en viktig roll för att ge snabb release av GLP-1 från distala L-celler som svar på näringsintag [Rocca A.S., 1999].
Således kan bifasisk utsöndring av GLP-1 uppstå på grund av integrationen av hormonella och neurala faktorer som stimulerar den tidiga frisättningen av GLP-1 (10-15 minuter) och direkt näringskontakt med L-celler stimulerar andra fasen (30-60 minuter) GLP-1-sekretion [Kieffer TY, 1999].
Även om denna fråga är mindre undersökt bör det också noteras att insulin och somatostatin - 28 [Hansen L., 2000] samt galaninneuropeptid [Hermann-Rinke C., 2000], undertryckas genom utsöndring av GLP-1.
Halveringstiden för cirkulerande, biologiskt aktiv GLP-1 är mindre än 2 minuter. En sådan kort plasmahalveringstid i plasma beror på proteasaktiviteten hos enzymet dipeptidylpeptidas IV (DPP-IV). DPP - IV uttrycks i stor utsträckning i många vävnader och organ, inklusive bukspottkörteln, centrala nervsystemet, det vaskulära nätverket i tarmens endotel, som ligger i närheten av platsen för GLP-1-utsöndring.
Det bör noteras att den primära vägen för clearance av GLP-1 utförs genom njurarna med hjälp av mekanismer som innefattar glomerulär filtrering och tubulär metabolism [Dearcor C.F., 1996]. I detta hänseende är av intresse de uppgifter som patienterna efter bilateral nefrektomi eller hos patienter med uremi ökade nivåen av immunreaktiv GLP-1 i plasma.
De multipla biologiska effekterna av GLP-1 manifesteras på olika nivåer (Tabell 1).
Det har visat sig att verkan av GLP-1 inte är begränsad endast till ökad exocytos av sekretoriska granuler innehållande insulin från b-celler, men, enligt de uppgifter som presenteras i tabell 1, påverkar GLP-1 också bukspottkörtelceller, undertryckande glukagonsekretion, vilket i sin tur begränsar den postprandiella ökningen av glukos.
GLP-1 ökar isletcellregenerering genom att påverka transkriptionsfaktorer som PDX-1. Denna tillväxteffekt av GLP-1 kan spela en roll vid anpassningen av öar till de ökande kraven på b-celler, till exempel under förhållanden av insulinresistens, mot bakgrund av fetma. GLP-1 har en extra pankreatisk effekt, inklusive icke-insulinberoende glukosfördelning och förbättrad insulinkänslighet [M.A. Nauck et al., 1997].
Av särskilt intresse är de data som verkan av GLP-1 manifesteras av kraftfull förstärkning, som en explosion (flash) av insulinutsöndring. Administreringen av GLP-1 påverkar emellertid inte frekvensen och amplituden för pulserad insulinsekretion [Porksen W., 1998].
Dessutom finns det bevis för att GLP-1 fungerar som ett ämne som ökar känsligheten hos b-celler till glukos. Så, GLP-1 kan främja bildandet av ATP i mitokondrier. Under alla omständigheter kan det faktum att sulfonylurea läkemedel som binder till ATP-känsliga kaliumkanaler och stänger dem och därigenom orsakar membran depolarisering och tillströmning av kalciumjoner i cellen, kan avbryta glukosberoende, har betydande klinisk betydelse. Administreringen av GLP-1 till en isolerad råtta i en perfusionslösning med låg glukoskoncentration, som vanligtvis inte påverkar insulinsekretion, ledde således till en signifikant stimulering av insulinsekretion i fall där sulfonylureapreparat tidigare injicerades i körteln. Det har visats att cAMP, som bildas som ett resultat av aktiveringen av GLP-1-receptorer, också direkt kan påverka exocytosprocessen och enligt forskarna uppgår denna process till 70% av det totala sekretoriska insulinreaktionen. En kliniskt viktig följd av beroendet av GLP-1 på glukoskoncentrationen i blodet som motsvarar normal eller över normal fastande glykemi är givetvis att GLP-1 inte kan orsaka utveckling av allvarlig hypoglykemi (förutom eventuellt fall av samtidig användning med sulfonylureor).
Nyligen har GLP-1 visat sig inhibera b-cellapoptos. På grund av det faktum att det normala antalet b-celler stöds av jämvikten av apoptos och proliferationsprocesser är dessa data av stor intresse och öppnar möjligheten att GLP-1 kan vara effektivt vid patologiska tillstånd associerade med förbättrad b-cellapoptos. Allt detta tyder på att GLP-1 kan stimulera bildandet av nya b-celler (neogenes) hos patienter med typ 2-diabetes och ett otillräckligt antal fungerande celler (även om det ännu inte är klart hur denna process uttrycks hos människor).
Av särskilt intresse är data relaterade till studien av utsöndringen av HIP och GLP-1 i typ 2-diabetes.
Till exempel i Toft-Nielsen-studien visade sig att fastande HIP-nivåer hos patienter med typ 2-diabetes ligger nära normala värden. Samtidigt avslöjade dessa författare, som studerade utsöndringen av GLP-1 hos patienter med typ 2-diabetes, signifikanta störningar av denna etogormon i denna sjukdom.
Vid jämförelse av insulinsekretion som svar på oral och intravenös glukosbelastning under samma glukoskoncentration visade sig det överskott av insulinutsöndring för oral administrering hos friska individer betydligt högre än vid typ 2-diabetes [Nauck, 1986].
När man talar om överträdelsen av inkretin effekten i diabetes mellitus typ 2 är det viktigt att betona att med denna sjukdom minskar utsöndringen av GLP-1 med 20-30%, samtidigt som dess insulinstimulerande åtgärder upprätthålls. Samtidigt bör det betonas att utsöndringen av HIP i diabetes mellitus inte förändras, men en minskning av dess stimulerande effekt på b-celler i bukspottkörteln har etablerats.
Orsakerna till dessa sjukdomar fastställs inte definitivt, även om de flesta forskare konstaterar att brott mot utsöndringen av GLP-1 är uppenbarligen en följd av typ 2-diabetes.
Sammanfattningsvis bör det sägas att det senaste decenniet, tack vare grundforskning och klinisk forskning, har utvecklats en ny och lovande trend i behandlingen av typ 2 diabetes mellitus, baserat på användningen av inkretin effekten. Således har GLP-1 egenskaper och terapeutisk potential studerats, och idag är det ingen tvekan om dess terapeutiska effekt. Grundläggande viktiga i detta avseende är glukosberoende stimulering av insulinsekretion och inhibering av glukagonsekretion. På samma gång, den möjliga inhiberingen av apoptos av pankreatiska b-celler och öka deras regenerering ger visst hopp om att diabetes typ 2 kommer att vara möjligt att stoppa den progressiva försämringen av rörelsevikt b-celler under utveckling brist på insulinutsöndring.
Resultatet av många år av kliniska prövningar som genomförs gemensamt av "Eli Lilly" och "Amylin Pharmaceuticals", har varit utvecklingen Exenatid formulering som exogena funktionell analog av GLP-1 och den första delen av läkemedlet klassen av inkretiner mimetika. Exenatid är indicerat för diabetes typ 2 som tilläggsterapi till metformin, sulfonylurea, eller en kombination av metformin och sulfonylurea för att förbättra glykemisk kontroll. Den obestridliga fördelen med Exenatide, som möjliggör sin kliniska användning (i motsats till GLP-1), var en lång halveringstid på 2,4 timmar (1-2 minuter för GLP-1). Aminosyrasekvensen av exenatid motsvarar delvis till sekvensen för humant GLP-1, varvid det binder till och aktiverar receptorerna av GLP-1 hos människa, vilket leder till ökad glukos-syntes och utsöndring av insulin från pankreatiska b-celler med cykliskt AMP och / eller andra intracellulära signalvägar. Samtidigt stimulerar exenatid insulinutsläpp från b-celler i närvaro av förhöjda glukoskoncentrationer, som minimerar insulinutlösningen under normal glykemi, vilket leder till låg risk för hypoglykemi. Normalisering av kolhydratmetabolism i tillsättandet av exenatid uppnås inte bara genom glukosstimulering av insulinsyntes, men på grund av genomförandet av viktiga effekter såsom undertryckning av olämpligt förhöjda nivåer av glukagon, anorexi, inhibition av maginnehåll och ökning i vikt b-celler på grund av stimulering av proliferation och neogenes å ena sidan och hämning av apoptos å andra sidan. Allt ovanstående ger oss förtroende för att mimic incretin kommer att finna sin rättmätiga plats i en serie droger som används för att behandla diabetes.

I september 2006 är Alexander Sergeevich Ametov, en välkänd endokrinolog, doktorand.