Typer av antidiabetiska piller

• Analyser

Det finns sex typer av tabletterade hypoglykemiska läkemedel, liksom deras färdiga kombinationer, som endast används vid typ 2-diabetes:

Biguanider (metformin)

Biguanider inkluderar ett läkemedel som heter metformin. Det har använts som ett hypoglykemiskt läkemedel sedan 1994. Det är ett av de två vanligast föreskrivna anti-sänkande läkemedlen (den andra är sulfonamider, se nedan). Det minskar flödet av glukos från levern till blodet och ökar också insulinkänsligheten hos insulinberoende vävnader. Tabletterna innehåller 500, 850 eller 1000 mg av läkemedlet. Inledande dos - 1 tabell. (500, 850 eller 1000 mg). Efter 10-15 dagar ökar dosen av läkemedlet med 1 bord. om det behövs. Underhållsdos är vanligtvis 1,7 g / dag, föreskrivs 1-2 gånger om dagen och maximalt 2,55-3,0 g / dag. Det brukar tas 2 gånger om dagen, men det finns långvariga mediciner som tas en gång om dagen. Det ska tas under eller efter en måltid. Han går in i apoteksnätverket under olika namn som tillverkare ger honom:

Bagomet (Argentina) - långverkande, 850 mg / flik.

Gliformin (Gliformin) (Ryssland, JSC Akrikhin) - 500, 850 och 1000 mg / flik.

Glukofage (Glucophage) (Frankrike) - 500, 850 och 1000 mg / flik.

Glukofage Long (Glucophage Long) (Frankrike) - förlängd verkan, 500 mg / flik.

Siofor (Tyskland) - 500, 850 och 1000 mg / flik.

Formetin (Formetin) (Ryssland, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) -500, 850 och 1000 mg / flik.

Förutom att metformin minskar blodsockernivån har den också följande positiva egenskaper:

Låg risk för hypoglykemi

Minskar nivån på dåliga blodfetter som predisponerar för ateroskleros

Främjar viktminskning

Den kan kombineras med insulin och andra sockersänkande läkemedel om det inte är tillräckligt effektivt i sig.

Metformin har också oönskade (sido-) effekter som bör diskuteras med din läkare om han har ordinerat metformin för dig:

I början av mötet kan det orsaka diarré, uppblåsthet, aptitlöshet och illamående. Dessa fenomen försvinner gradvis, men när de uppträder rekommenderas det att minska den föreskrivna dosen för en tid tills dessa biverkningar försvinner eller minskar.

Det kan inte tas med njursvikt, svårt hjärta eller lunginsufficiens, leversjukdom. Läkemedlet ska stoppas om det sker en kraftig försämring av ämnesomsättningen, vilket kräver sjukhusvistelse. Dessutom bör det inte tas före den kommande röntgenstudien med jodhaltig kontrast.

Fall av utvecklingen av koma (mjölksyra), när han utses utan hänsyn till kontraindikationer

Om du missbrukar alkohol, tar vissa hjärtekroppar, eller du är över 80 år, då är metformin troligtvis inte för dig.

Vid långvarig administrering av metformin kan vitamin B 2-brist förekomma, vars manifestation ska övervakas.

glinides

Två preparat kallas glinider: repaglinid (Novonorm) och nateglinid (Starlix). Dessa läkemedel stimulerar insulinproduktionen av bukspottkörteln. De rekommenderas speciellt för dem som har förhöjda blodsockernivåer efter måltider och tas 3 gånger om dagen före varje huvudmåltid. De är meningslösa att kombinera med sulfonamider, eftersom de fungerar på ett liknande sätt. På apoteket presenteras de under namnen:

Starlix (Starlix) (Schweiz / Italien, Novartis Pharma) - nateglinid 60 eller 120 mg / flik. I regel används läkemedlet omedelbart före måltiden. Tidsintervallet mellan drogen och ätandet bör inte överstiga 30 minuter. När den används som den enda glukossänkande läkemedlet är rekommenderad dos 120 mg 3 gånger per dag. (före frukost, lunch och middag). Om denna dosering inte lyckas uppnå den önskade effekten, kan endosen ökas till 180 mg. Korrigering av doseringsregimen utförs på grundval av en regelbunden, 1 gång i 3 månader, bestämda HbA1c- och glykemindikatorer 1-2 timmar efter en måltid. Kan användas i kombination med metformin. Vid tillägg av Starlix till metformin utses han i en dos av 120 mg 3 gånger per dag. före huvudmåltiderna. Om under behandlingen med metformin närmar sig värdet av HbA1c målet kan dosen av Starlix reduceras till 60 mg 3 gånger per dag.

Novonorm (Novonorm) (Danmark, Novo-Nordisk Company) - Repaglinid 0,5, 1,0 eller 2 mg / flik. Den initiala dosen är 0,5 mg om behandlingen med förformade hypoglykemiska läkemedel inte har förskrivits tidigare eller när HbA 1 c 3,5 är 1 / 2-1 tabletter 1 gång per dag. Med otillräcklig effektivitet ökar dosen av läkemedlet gradvis. Den genomsnittliga dagliga dosen är 3 tabletter (10,5 mg). Den maximala dagliga dosen är 4 tabletter (14 mg).

Läkemedlet ska tas före måltid, utan att tugga och tvätta med en liten mängd vätska. Daglig dos av läkemedlet, upp till 2 tabletter, ska vanligtvis tas 1 gång per dag. - på morgonen, före frukost Högre doser är uppdelade i morgon och kvällsintag, det vill säga 2 gånger om dagen. När du hoppa över ett enda läkemedelsintag ska nästa piller tas vid vanligt och du ska inte ta en högre dos.

Maninil 5 (Maninil 5) (Tyskland, firma Berlin Hemi) - glibenklamid (ej mikroniserad!) 5 mg / flik. Den initiala dosen av läkemedlet Maninil 5 är 2,5 mg 1 gång per dag. Den sockerreducerande effekten av läkemedlet Maninil 5 utvecklas efter 2 timmar och varar 12 timmar. Med otillräcklig effektivitet under överinseende av en läkare ökar dosen av läkemedlet gradvis med 2,5 mg / dag. med ett intervall om 3-5 dagar för att uppnå den dagliga dos som behövs för att stabilisera kolhydratmetabolismen. Öka dosen över 15 mg / dag. praktiskt taget inte åtföljd av en ökning av glukossänkande effekten. Frekvensen att ta läkemedlet Maninil 5 - 1-3 gånger per dag Läkemedlet ska tas 20-30 minuter före en måltid. När man byter från andra hypoglykemiska medel med en liknande verkningsmekanism, föreskrivs Maninil 5 enligt ovan angivna schema och den föregående preparationen avbryts. Vid byte från metformin är den initiala dagsdosen 2,5 mg, om så önskas ökas den dagliga dosen var 5-6 dagar med 2,5 mg för att uppnå ersättning. I avsaknad av ersättning för 4-6 veckor är det nödvändigt att lösa frågan om genomförande av kombinationsbehandling med tabletterade hypoglykemiska läkemedel i en annan klass eller insulin (se behandlingsalgoritmer för T2D nedan). Med en otillräcklig minskning av glykemi på tom mage kan dosen delas upp i 2 doser - på morgonen och kvällen med ett intervall om 12 timmar (vanligtvis 2 tabletter på morgonen och 1 tablett på kvällen).

Diabeton MV (D iabeton MR) (France, Servier Company) - ett läkemedel med gliclazidmodifierad frisättning (MV) 60 mg / flik. Företaget "Servier" bytte till produktionen av läkemedlet i en dos av 60 mg / flik. i stället för den tidigare frigjorda dosen på 30 mg / flik. och började sin frisättning i Ryssland (Moskva-regionen). Det är att föredra att ta drogen under frukost - svälj det hela, inte tuggas eller hackat. Läkemedlet tas 1 gång per dag.

Den initiala rekommenderade dosen för vuxna (inklusive för äldre ≥ 65 år) - 30 mg 1 gång per dag (1/2 tablett 60 mg). Vid adekvat kontroll av diabetes kan läkemedlet i denna dos användas för underhållsbehandling. Med otillräcklig glykemisk kontroll kan den dagliga dosen av läkemedlet konsekvent ökas till 60, 90 eller 120 mg. När du hoppa över en eller flera doser av läkemedlet ska inte ta en högre dos i nästa dos ska den missade dosen tas nästa dag.

Öka dosen är möjlig inte tidigare än efter 1 månad läkemedelsbehandling i den tidigare föreskrivna dosen. Undantaget är när blodsockernivån inte minskat efter 2 veckors behandling. I sådana fall kan dosen av läkemedlet ökas 2 veckor efter behandlingsstart. Den maximala rekommenderade dagliga dosen av läkemedlet är 120 mg i 1 mottagning. 1 tablett med en modifierad frisättning av 60 mg motsvarar 2 tabletter med en modifierad frisättning av 30 mg. Tillgänglighet skårorna på tablett 60 mg tablett gör det möjligt att dela upp och få en daglig dos av 30 mg som den (1/2 tabletter 60 mg), och om nödvändigt, 90 mg (en tablett av 60 mg och 60 mg tabletter 1/2). Dosjustering av läkemedlet vid njurinsufficiens av mild till måttlig svårighetsgrad är inte nödvändig.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Ryssland, JSC Akrikhin) - Glyclazid Modified Release (MV) 30 mg / flik. Regler för att ta och dosera läkemedlet är desamma som för Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / flik. Efter att ha tagit läkemedlet, utvecklas den hypoglykemiska effekten efter 1-1,5 timmar, maximal effekt - efter 2-3 timmar, varaktigheten av åtgärden - 12 timmar. Läkemedlet administreras oralt vid en initialdos på 15 mg (1/2 tablett) under frukost, i början av mottagningen. mat.

Amaril (A maryl) (Frankrike, firma "Sanofi") - glimepirid 1, 2, 3 eller 4 mg / flik. Tabletterna ska tas hela, inte flytande, pressas med tillräcklig mängd vätska (cirka 1/2 kopp). Den ursprungliga dosen av läkemedlet är 1 mg 1 gång per dag. Vid behov kan den dagliga dosen gradvis ökas (med mellanrum 1-2 veckor) i följande ordning: 1-2-3-4 -6-8 mg per dag. Den effektiva dosen av läkemedlet överskrider inte, oftast 4 mg / dag. Dos mer än 6 mg / dag. sällan används. Den dagliga dosen ordineras i en mottagning, som regel omedelbart före en full frukost eller om morgondosen inte togs, omedelbart före den första huvudmåltiden. Det finns ingen exakt relation mellan doserna Amaril och andra orala glukossänkande läkemedel. Vid överföring från sådana preparat till Amaril är den rekommenderade initialdosen av den senare 1 mg, även om de överförs till Amaril från den maximala dosen av ett annat oralt hypoglykemiskt medel. Med otillräckligt kontrollerad diabetes mellitus kan behandling med glimepirid eller metformin i maximala dagliga doser initieras med en kombination av dessa två läkemedel. I detta fall fortsätter tidigare behandling med antingen glimepirid eller metformin i samma doser och ytterligare administrering av metformin eller glimepirid startas från en låg dos, vilken därefter titreras beroende på målnivån för metabolisk kontroll upp till den maximala dagliga dosen.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, företaget "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirid 4 mg / flik. Bruksanvisning, se Amaril.

Glimepirid (G limepirid e) (Ryssland, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepirid 2, 3 och 4 mg / flik. Bruksanvisning, se Amaril.

Diamerid (Ryssland, JSC Akrikhin) - glimepirid 1, 2, 3 eller 4 mg / flik. Bruksanvisning, se Amaril.

Kombinationstabletter

För att minska antalet piller som tagits och kombinationer av två sockersänkande läkemedel i ett piller uppfanns. Det finns föredragna kombinationer av glukossläckande läkemedel. I synnerhet rekommenderas metformin idag att ordineras som ett startglukosänkande läkemedel. Som ett resultat är det just Metformin som visar sig vara ett obligatoriskt läkemedel för den kombinerade behandlingen. Av detta är det klart att moderna kombinerade droger är metformin + något annat hypoglykemiskt läkemedel. Så, på apoteket kan du köpa metformin i kombination med dessa droger:

Bagomet plus (Argentina, företag "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 500 mg. Vanligtvis är initialdosen 1 tablett med Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5,0 mg 1 gång per dag. Vid behov, varje 1-2 veckor efter behandlingens början, korrigeras dosen av läkemedlet beroende på blodsockernivån. När man ersätter tidigare kombinationsterapi med metformin och glibenklamid, ges 1-2 tabletter av Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5 mg (beroende på föregående dos) två gånger om dagen, på morgonen och på kvällen. Den maximala dagliga dosen är 4 tabletter av läkemedlet (500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5 mg, vilket är 2 g metformin / 20 mg glibenklamid). Tabletter ska tas med måltider.

Glibomet (G libomet) (Tyskland, firma "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 400 mg. Initial dos 1-3 tabletter / dag. med det ytterligare gradvisa valet av den effektiva dosen för att uppnå en stabil kompensation av sjukdomen. Den optimala behandlingen är 2 gånger per dag. (morgon och kväll) medan du äter. Den maximala dosen av 5 flik / dag.

Glucovance (Frankrike, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformin 500 mg. Den initiala dosen är 1 flik / dag (2,5 mg / 500 mg eller 5 mg / 500 mg). Det rekommenderas att öka dosen med högst 5 mg glibenklamid / 500 mg metformin per dag varannan vecka eller mer tills målglykemi uppnås. Den maximala dagliga dosen är 4 tabletter av läkemedlet Glucovans 5 mg / 500 mg eller 6 tabletter av läkemedlet Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Doseringsschema för doser på 2,5 mg / 500 mg och 5 mg / 500 mg:

- 1 tid / dag, på morgonen under frukost - med utnämning av 1 tablett per dag;

- 2 gånger per dag, morgon och kväll - med utnämning av 2 eller 4 tabletter per dag.

Doseringsschema för dosering 2,5 mg / 500 mg:

- 3 gånger per dag, på morgonen, på eftermiddagen och på kvällen - med utnämning av 3, 5 eller 6 tabletter per dag.

Doseringsschema för dosering 5 mg / 500 mg:

- 3 gånger per dag., På morgonen, på eftermiddagen och på kvällen - med utnämning av 3 tabletter per dag.

Tabletter ska tas med måltider. Varje läkemedelsintag bör åtföljas av en måltid med tillräckligt hög kolhydrathalt för att förhindra hypoglykemi. Substitution av tidigare kombinationsterapi med metformin och glibenklamid: initialdosen bör inte överstiga den dagliga dosen av glibenklamid (eller motsvarande dos av ett annat sulfonyluridemedel) och metformin som tidigare togs. Vid åldern bestäms dosen av njurfunktionstillståndet, vilket regelbundet utvärderas under behandlingen. Den initiala dosen för dem bör inte överstiga 1 tablett av läkemedlet Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Ryssland, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformin 400 mg. Vanligen är initialdosen 1 tablett Gluconorm 2,5 mg / 400 mg per dag. Varje 1-2 veckor efter behandlingens början korrigeras dosen av läkemedlet beroende på blodsockernivån. Vid ersättning av tidigare kombinationsterapi med metformin och glibeklamida, föreskrivs 1 till 2 tabletter glukonorm beroende på föregående dos av varje komponent. Den maximala dagliga dosen är 5 tabletter Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Ryssland, JSC Akrikhin) - gliclazid 40 mg + metformin 500 mg. Läkemedlet tas oralt under eller omedelbart efter en måltid, vanligtvis 2 gånger om dagen (morgon och kväll). Den initiala dosen är vanligtvis 1-3 tabletter per dag. med det gradvisa valet av dosen för att uppnå en stabil kompensation av sjukdomen. Den maximala dagliga dosen - 5 tabletter

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg glimepirid (formen Metformin 250 mg registrerad i Ryssland + 1 mg glimepirid, men ännu ej levererad). Det rekommenderas att börja med den lägsta effektiva dosen och, beroende på blodsockernivån, öka dosen. Samtidigt bör lämplig blodglukosnivåövervakning utföras. Läkemedlet ska ges 1 eller 2 gånger per dag, före eller under måltiden. Vid övergång från kombinationsbehandling med separata tabletter av glimepirid och metformin bör dosen av Amaryl M inte överskrida doserna glimepirid och metformin som patienten mottog vid den tiden.

Galvus Met (Novartis, Schweiz) - 50/500 mg, 50/850 mg och 50/1000 mg tabletter innehållande vildagliptin 50 mg + metformin 500, 850 eller 1000 mg. Vid användning av Galvus Met, överskrid inte den rekommenderade maximala dagliga dosen vildagliptin (100 mg). För att minska svårighetsgraden av biverkningar från matsmältningssystemet tar karaktäristiken av metformin, Galvus Met vid måltider.

Den initiala dosen av Galvus Met med behandling med vildagliptin enbart är ineffektiv: behandlingen med Galvus Met kan startas med en tablett med en dos av 50 mg / 500 mg 2 gånger per dag och efter utvärdering av den terapeutiska effekten kan dosen gradvis ökas.

Inledande dos av Galvus Met med behandlingssvikt med metformin enbart: Beroende på den dos av metformin som redan tagits, kan behandling med Galvus Met startas med en tablettdos på 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg 2 gånger per dag

Den initiala dosen av Galvus Met i tidigare administrerad kombinationsbehandling med vildagliptin och metformin som separata tabletter: Beroende på de doser som redan tagits med vildagliptin eller metformin, bör behandling med Galvus Met börja med ett piller så nära som möjligt för den befintliga behandlingen 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg och titreras med effekt.

Galvus Met bör inte användas för njursvikt eller nedsatt njurfunktion. Vid användning av läkemedlet hos patienter som är äldre än 65 år är det nödvändigt att regelbundet övervaka njurfunktionen.

Janumet (MSUM, USA) - 50/500 mg, 50/850 mg och 50/1000 mg tabletter av Sitagliptin + Metformin tabletter. Det rekommenderas att utse två gånger om dagen med måltider, från och med minsta dosen och gradvis öka (titrering) till effektiv för att minimera de gastrointestinala biverkningarna av metformin.

Vid behov är en gradvis ökning av dosen till 120 mg / dag möjlig. En ytterligare ökning av dosen ökar vanligtvis inte effekten. Om den dagliga dosen av Glurenorm inte överstiger 60 mg (2 tabletter), kan den administreras vid 1 mottagning under frukost. Med utnämningen av läkemedlet i en högre dos uppnås den bästa effekten vid tillsättning av läkemedlet 2-3 gånger per dag. I detta fall ska högsta dos tas vid frukost. Även om Glyurenorm utsöndras något i urinen (5%) och tolereras vanligtvis väl vid njursjukdom, bör behandling av en patient med svår njurinsufficiens utföras under noggrann medicinsk övervakning.

Vad är DPP-4-hämmare?

Dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) hämmare eller glyptiner tillhör en av de nya klasserna av glukossläckande läkemedel för typ 2 diabetes mellitus. Berättelsen om deras skapande härstammar från upptäckten av ämnen som normalt produceras i tarmarna hos en frisk person och reglerar glukosmetabolism, bland annat genom produktion av insulin och minskning av frisättning av hormoner som ökar blodsockern. Dessutom lanseras denna process endast om glukos kommer in i kroppen. Dessa ämnen kallas increchin. Men hos patienter med typ 2-diabetes produceras inkretinerna i otillräckliga mängder, och DPP-4 är ett enzym som förstör snabbt de inkretiner som saknar kroppen. Inhibitorer (menande blockerare) av detta enzym tillåter att maskinerna arbetar i humant blod mycket längre och mer effektivt än normalt.

Följande läkemedel från denna grupp är registrerade i vårt land: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. Läkemedel förskrivs huvudsakligen 1 gång om dagen, med undantag för vildagliptin (föreskrivet 2 gånger om dagen, morgon och kväll). Glyptiner har låg risk för hypoglykemi och löses även hos patienter med svårt njursvikt.

Informationen som presenteras i materialet är inte ett medicinsk samråd och kan inte ersätta ett besök till läkaren.

DPP-4-hämmare: en jämförande analys av läkemedel för behandling av typ 2-diabetes

Olika DPP-4-hämmare skiljer sig åt i deras ämnesomsättning (saxagliptin och vildagliptin metaboliseras i levern, och sitagliptin är inte), enligt eliminationsmetoden och dosen

Den första dipagidylpeptidas 4 (DPP-4) -hämmaren sitagliptin godkändes 2006 som ett läkemedel för behandling av diabetes tillsammans med livsstilsförändringar. Den kombinerade produkten sitagliptin och glukofagus godkändes av FDA 2007. Den andra DPP-4-hämmaren, saxagliptin, har godkänts i USA både som monoterapi och i kombination med metformin, sulfonylurea eller tiazolidindion. Användningen av DPP-4-hämmare vildagliptin godkändes i Europa och Latinamerika även i kombination med metformin, sulfonylurea eller tiazolidindion. Två andra DPP-4-hämmare finns också tillgängliga (linagliptin och alogliptin).

I denna översyn kommer endast de tre första drogerna (sitagliptin, saxagliptin och vildagliptin) att övervägas. Handelsnamn på dessa läkemedel: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Olika DPP-4-hämmare skiljer sig åt i deras ämnesomsättning (saxagliptin och vildagliptin metaboliseras i levern och sitagliptin är inte), i form av eliminering och dos. De är likartade, men deras effektivitet vid sänkning av glukos (HbA 1c), säkerhetsprofil och patienttolerans är utmärkt.

Hur minskar DPP-4-hämmare blodsockernivån? Jämförande analys

Effekten av DPP-4-hämmare på HbA 1c-nivåer i blodet som monoterapi eller i kombination med andra orala hypoglykemiska medel har testats i flera studier som varade 12-52 veckor. Resultatet av dessa viktiga försök har granskats av Davidson JA. Förbättrad diabetes: GLP-1-receptoragonister och DPP-4-hämmare. Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) och kommer att sammanfattas här.

Sitagliptinbehandling visade en genomsnittlig HbA 1c-minskning på 0,65% efter 12 veckors behandling, 0,84% efter 18 veckors behandling, 0,85% efter 24 veckors behandling, 1,0% efter 30 veckors behandling och 0,67 % efter 52 veckors behandling.

Behandling med saxagliptin visade en genomsnittlig minskning av HbA 1c 0,43-1,17%.

Behandling med vildagliptin visade en genomsnittlig minskning av HbA 1c-nivån med 1,4% efter 24 veckor som monoterapi i en undergrupp av patienter utan tidigare behandling och efter en kort tidsperiod från diagnosen diabetes mellitus.

1. Meta-analysen, som innehöll information om behandling av typ 2 diabetes mellitus med sitagliptin och vildagliptin i mer än 12 veckor jämfört med placebo och andra orala antidiabetika (Amori RE, Lau J, Pittas AG). systematisk granskning och meta-analys. JAMA 2007; 298: 194-206pmid: 17622601) visade en minskning av HbA 1c av 0,74%. Resultaten av de sockersänkande egenskaperna hos DPP-4-hämmare var endast något mindre effektiva än sulfonylurea och lika effektiva som metformin och tiazolidindioner vid minskning av blodglukosnivåer.
2. I studier med kombinationsbehandling med DPP-4-hämmare och metformin i en tablett, var resultaten ännu bättre på grund av två möjliga skäl. För det första har metformin en effekt på att öka reglering av glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) och därför Läkemedlet ökar incretin effekten av DPP-4-hämmare. Den andra möjliga förklaringen till de förbättrade resultaten vid användning av det kombinerade läkemedlet är att förbättra patientens överensstämmelse med behandlingsregimen (med ett oral läkemedel istället för två).
3. Hittills finns det inga publikationer om långvarig kombinationsbehandling med dessa läkemedel och insulininjektioner.

DPP-4-hämmare och patientens kroppsvikt

Studier av effekten av DPP-4-hämmare på patientens kroppsvikt visade olika resultat. Man tror att drogerna i denna grupp har en neutral effekt på kroppsvikt. Studier av behandling med sitagliptin visade variationer mellan 1,5 kg viktminskning under 52 veckors behandling och upp till 1,8 kg viktökning under 24 veckors behandling. Studier av vildagliptinbehandling visade variationer mellan 1,8 kg viktminskning och 1,3 kg viktökning under 24 veckors behandling. Liknande studier på saxagliptin visade variationer mellan 1,8 kg viktminskning och 0,7 kg viktökning under 24 veckors behandling. I en metaanalys av 13 studier relaterade till behandlingen av samtliga tre DPP-4-hämmare var effekten av denna grupp av läkemedel i förhållande till kroppsvikt neutralt.

Säkerhet för användning av DPP-4-hämmare

Biverkningar med sitagliptin

I kontrollerade kliniska prövningar av monoterapi och kombinationsbehandling med sitagliptin var den totala förekomsten av biverkningar hos patienter som behandlades med sitagliptin liknande den i placebogruppen. Stopp av behandling på grund av biverkningar liknade också placebo. De vanligast rapporterade biverkningarna var nasofaryngit, infektioner i övre luftvägarna och huvudvärk.

Under efterföljande uppföljning diagnostiserades akut pankreatit hos 88 patienter som tog Sitagliptin eller Metformin + Sitagliptin från oktober 2006 till februari 2009. I 19 av 88 personer (21%) observerades fall av pankreatit i 30 dagar från behandlingstiden med sitagliptin eller metformin + sitagliptin. Hospitalisering krävde 58 (66%) patienter. Efter avbrytande av sitagliptin botades 47 av 88 fall (53%) av pankreatit. Orsakssamband mellan sitagliptin och pankreatit har inte fastställts. Diabetes själv är en riskfaktor för pankreatit. Andra riskfaktorer såsom hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi och fetma fanns närvarande i 51% av fallen.

Allvarliga allergiska reaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner, angioödem och dermatologiska reaktioner (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom) har rapporterats efter observationer efter marknadsföring. Dessa reaktioner uppträdde som regel 3 månader efter starten av behandling med sitagliptin, och vissa noterades redan efter den första dosen.

Biverkningar med sitagliptin

Bland de deltagare i kliniska prövningar som tagit 2,5 eller 5 mg saxagliptin dagligen, ett läkemedel eller i kombination med metformin, tiazolidindion eller glibenklamid, noterade 1,5% överkänslighet, urtikaria och svullnad i ansiktet (angioödem), jämfört med 0, 4% i placebogruppen. Saxagliptin kan orsaka lymfopeni. Jämfört med dem som fick placebo var den genomsnittliga minskningen av det absoluta antalet lymfocyter 100 celler / μl bland de som tar 5 mg saxagliptin dagligen. Antalet lymfocyter ≤750 celler / μl observerades hos 0,5% av patienterna som fick 2,4 mg saxagliptin; hos 1,5% av patienterna som fick 5 mg saxagliptin och hos 0,4% av patienterna som fick placebo.

Biverkningar av vildagliptinbehandling

De viktigaste biverkningarna hos personer som använder vildagliptin: hypoglykemi, hosta och perifert ödem. I en generaliserad analys av mer än 8 000 patienter var leverenzymerna (aspartataminotransferas och alaninaminotransferas) mer än tre gånger den övre gränsen för normala hos patienter som fick 100 mg vildagliptin en gång dagligen (0,86%) jämfört med patienter som tog 50 mg vildagliptin 1 gång per dag (0,21%) eller 50 mg vildagliptin 2 gånger dagligen (0,34%). Frekvensen av placebo i denna analys var 0,4%.

Kardiovaskulära effekter inkluderar hypertension (1,1-5,7%) och perifert ödem (3,8-5,9%). Huvudvärk och yrsel registrerades också (1,9-12,9%). Nasofaryngit och infektioner i övre luftvägarna rapporterades, liknande sitagliptin.

I en metaanalys av kliniska studier avseende behandling med sitagliptin och vildagliptin var ingen ökning av förekomsten av hypoglykemi jämfört med kontrollgruppen. En ökad incidens av hypoglykemi observerades i sulfonylurea behandlingsgruppen. Beträffande förekomsten av andra allvarliga biverkningar visade dessa studier inte en ökad förekomst i behandlingsgruppen med en DPP-4-hämmare jämfört med kontrollgruppen. I gruppen patienter som behandlades med GLP 1-analoger var det en något ökad förekomst av hypoglykemi jämfört med kontrollgruppen. En ökad risk att utveckla kardiovaskulära komplikationer kunde inte hittas i någon av de tre läkemedlen av DPP-4-hämmare.

DPP-4-hämmare och hjärta

Under senare år har flera studier publicerats om skyddseffekten av hjärtinkretiner (främst GLP-1-analoger), liksom på de positiva effekterna av DPP-4-hämmare. I studier som utförts på möss som inte har DPP-4-receptorer som tog sitagliptin, diagnostiserade forskarna akut hjärtinfarkt. I dessa möss har uppreglering av kardioprotektiva gener och deras proteinprodukter visats. I en annan studie hos möss har det visat sig att behandling med sitagliptin kan minska infarktområdet. Den skyddande effekten av sitagliptin var proteinkinasberoende.

Hos diabetiker som också lider av kranskärlssjukdom har det visat sig att behandling med sitagliptin förbättrade hjärtfunktionen och kranskärlspåvirkning. Frederich et al. Publicerad en retrospektiv studie om effekten av behandling med saxagliptin vid kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. I denna studie noterades ingen ökad risk för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.

Med avseende på riskfaktorer för hjärtsjukdom kan DPP-4-hämmare bidra till en minskning av blodtrycket. Mistry et al. Visad att sitagliptin producerade en liten men statistiskt signifikant minskning av 2-3 mm Hg. systolisk och 1,6-1,8 mm Hg diastoliskt blodtryck är akut (1 dag) och i stadigt tillstånd (dag 5) hos icke-diabetespatienter med mild till måttlig hypertoni.

DPP-4-hämmare har också visat sig påverka postprandiala lipidnivåer. Matikainen et al. Visade att behandling med vildagliptin i 4 veckor förbättrar postprandialt plasma triglycerider och apolipoprotein B-48-innehållande triglyceridrik lipoproteinmetabolism av partiklar efter intag av högfettmat för patienter med typ 2-diabetes.

Boschmann et al. Föreslog att inhibering av DPP-4 ökar postprandial lipidmobilisering och oxidation när sympatisystemet aktiveras och inte på grund av direkt effekt på metabolisk status. Andra forskare utvärderade postprandial lipidsyntes och utsöndring hos djur. De fann att DPP-4-inhibering eller en farmakologisk ökning av GLP-1-receptorns (GLP-1R) -signaleringen minskar tarmsekretionen av triglycerider, kolesterol och apolipoprotein B-48. Dessutom är den endogena signaleringen av GLP-1R avgörande för att kontrollera biosyntes och sekretion i tarm lipoprotein.

Dessa studier och andra liknande studier som utförs av läkare ger hopp om att DPP-4-hämmare, som en grupp läkemedel, kommer att ha en fördelaktig effekt, inte bara på blodsockernivå, men också på hjärtans och kransartärs funktion.

Jämförelse av GLP-1-analoger och DPP-4-hämmare

I en studie som jämförde kortsiktig 2 veckors behandling med exenatid jämfört med sitagliptin, var resultaten bättre efter exenatidbehandling. De uppmättes av flera parametrar: en minskning av postprandial glukos, en ökning av insulinnivåer, en minskning av glukagonnivåer och en minskning av kaloriintaget. Pratley et al. Publicerad den första långsiktiga prospektiva studien: En jämförelse av behandlingen med liraglutid jämfört med sitagliptin hos patienter med typ 2-diabetes som använde 1500 mg / dag metformin, som mäter HbA nivå 1c (7,5-10%). Resultaten av denna studie visade en 1,5% minskning av HbA när patienter fick daglig 1,8 mg liraglutid, 1,23% med daglig behandling av 1,2 mg liraglutid, 0,9% med daglig behandling av 100 mg sitagliptin. 3,38 kg viktminskning observerades hos patienter som fick 1,8 mg liraglutid, 2,86 kg viktminskning observerades hos patienter som fick 1,2 mg liraglutid, en minskning på 0,96 kg vikt observerades hos patienter som fick 100 mg sitagliptin. Dessutom var det hos patienter som behandlades med liraglutid en minskning av midjemåttet, men inte en signifikant minskning av förhållandet mellan midjan och höfterna. Tre behandlingsgrupper visade en minskning av systoliskt och diastoliskt blodtryck, men endast i Liraglutid-behandlingsgruppen var det en ökning av hjärtfrekvensen. I gruppen behandlad med liraglutid ökade incidensen av mindre biverkningar som illamående och kräkningar (21-27%) jämfört med sitagliptinbehandlingsgruppen (5%). Reduktionen av hypoglykemi var liknande (5%) hos alla behandlingsgrupper.

Behandling av diabetiker med droger från incretinfamiljen är ett av de viktigaste och centrala terapeutiska medel som finns tillgängliga för kliniken idag. Denna behandling är lika effektiv som med andra kända orala antidiabetika, och säkrare än sulfonylureor (jämfört med incidensen av hypoglykemiska händelser). DPP-4-hämmare kan användas som monoterapi såväl som kombinationsbehandling med metformin. När man överväger vilket läkemedel som ska välja mellan GLP-1-analoger och DPP-4-hämmare, ska läkaren överväga sådana parametrar som patientens ålder, tid från den inledande diagnosen diabetes, kroppsvikt, överensstämmelse och tillgång till medel.

Det är tillrådligt att använda DPP-4-hämmare hos äldre på grund av deras begränsade effekt på sänkning av blodglukos och en neutral effekt på kaloriintaget och följaktligen mindre negativ effekt på musklerna och den totala proteinkroppen. Hos unga patienter som diagnostiserats med diabetes mellitus typ 2, bukfetma och metaboliska störningar bör möjligheten att behandla GLP-1-analoger övervägas, vilka har en positiv effekt på viktminskning och förbättring av ämnesomsättningen. Dessutom är DPP-4-hämmare (i låga doser) säkra för behandling av patienter med måttlig till svår njurinsufficiens, medan GLP-1-analoger är kontraindicerade för dessa patienter.

Ongliza ™ (saxagliptin) - dipeptidylpeptidas-4-hämmare: "inkretin effekt" och klinisk användning

Under de senaste decennierna har man gjort betydande framsteg när det gäller att studera patogenesen av diabetes mellitus (DM) och många subtila patofysiologiska mekanismer som ligger till grund för utvecklingen av denna sjukdom har uppenbarats. Idag är det allmänt accepterat att typ 2-diabetes orsakas dels av en minskning av den yttre vävnadens insulinkänslighet (insulinresistens) och å andra sidan genom en minskning av insulinutsöndringen. Följaktligen påverkar de flesta existerande orala antidiabetiska medel en av dessa patogenetiska länkar: antingen som insulinsensibiliserande medel ökar de vävnadskänsligheten för endogent insulin eller, som sulfonylureaderivat, stimulerar de insulinutsöndring av p-celler i bukspottkörteln. Vissa läkemedel har en annan verkningsmekanism - minska absorptionen av glukos i tunntarmen.

På grund av det faktum att det i det moderna samhället är antalet personer som lider av typ 2-diabetes tyvärr ständigt ökar, blir problemet med att öka effektiviteten vid behandling av denna sjukdom och dess komplikationer allt viktigare. Av stort intresse är utvecklingen av antidiabetika baserat på helt nya handlingsprinciper. Det viktigaste kravet på sådana läkemedel tillsammans med hög terapeutisk effekt är en förbättrad säkerhetsprofil, liksom förmågan att utöva en positiv effekt på de samtidiga faktorer som bidrar till den fortsatta utvecklingen av diabetes mellitus och utvecklingen av dess komplikationer.

Den nya klassen av orala antidiabetika, de så kallade hämmarna av typ 4 dipeptidylpeptidas (DPP-4), vars skapande nära approximerade forskare och kliniker till möjligheten att återställa nedsatt funktion av bukspottkörtelceller, är ett sådant verktyg. Verkningsmekanismen för dessa läkemedel är förknippad med inhiberingen av enzymet DPP-4, vilket bryter ner inkretinerna - naturliga faktorer som bidrar till insulinsekretion som svar på matintag och reglerar graden av glykemi både i tom mage och postprandialt. När det gäller att minska bildandet av insulin i typ 2-diabetes i kombination med resistansen hos periferiella vävnader till dess verkan, säkerställer förlängning av inkretinsaktivitet med DPP-4-hämmare endast insulinpåverkan som ett resultat av matintag och samtidig undertryckande av utsöndring av "continsulin" -hormonet - glukagon. Denna effekt av DPP-4-hämmare kan bidra till att korrigera insulinsekretionsstörningen som är karakteristisk för typ 2-diabetes som svar på matintag, d.v.s. göra mer fysiologisk profil av insulinutsöndring hos patienter. DPP-4-hämmare, som används som monoterapi eller i kombination med andra hypoglykemiska medel, förbättrar karbohydratmetabolismens egenskaper, men detta sker utan ökning av patientens kroppsvikt (som i kombination med sulfonylurin eller glitazoner) och utan ökad risk för hypoglykemi (som i kombinationer med sulfonylureor).

1. Vad är incretiner och "inkretin effekt"?

Inkretiner är peptider som stimulerar glukosberoende insulinutsöndring och har nyligen lockat stort intresse på grund av deras antidiabetiska verkan. Förutom att stimulera insulinsekretion förbättrar de alla stadier av insulinbiosyntes och är associerade med att förbättra b-cellernas funktion. Prekliniska studier har visat att de skyddar b-cellen, ökad differentiering och proliferation och minskande apoptos; I djurmodeller har en länk etablerats med en ökning av b-cellmassan [18].

De mest aktiva av inkretinerna är glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotrop polypeptid (HIP). GLP-1 är ett hormon som, förutom stimulering av insulinsekretion, minskar glukagonsekretionen och därmed hämmar endogen glukosbildning, vilket minskar fluktuationerna i postprandial blodglukosnivå. Dessutom minskar påverkan av GLP-1, vilket leder till mindre matintag och viktminskning. acceleration av chymen längs mag-tarmkanalen kan en positiv effekt på hjärt-kärlsystemet också observeras [1, 31]. Medan effekten på b-cellen är gemensam för båda incretinerna, hindrar ISU inte utsöndringen av glukagon och påverkar inte tömningen av mag och matintag [18]. ISU kan dock spela en roll vid reglering av lipidmetabolism [8].

Studien av inkretiner började under det senaste århundradet. I 1902 beskrev Baylis och Starling en faktor som produceras i tunntarmen och stimulerar utsöndringen av bukspottkörteln. Termen "inkretin" uppträdde först 1932. ISU - den första mänskliga incretinen - isolerades 1973; 1987 öppnade den mänskliga GLP-1.

År 1964 beskrevs "inkretin-effekten" först i ett försök, när svaret från insulinsekretion var mer uttalat när det administrerades glukos peroral än vid administrering intravenöst [15, 35]. "Incretin-effekten" leder till ökad glukosberoende insulinutsöndring av pankreatiska b-celler. Enligt M. Nauck et al. Är cirka 60% av det insulin som utsöndras som svar på en måltid en följd av denna effekt [30, 32]. År 1986 detekterades en minskning av effekten av inkretin i typ 2 DM [31].

GLP-1 existerar som två biologiskt aktiva peptidformer härledda från prekursorpeptidproglukagon (preproglukagon). En isoform innefattande 30 aminosyrarester, GLP-1 (7-36) -amid, utgör ca 80% av GLP-1 som finns i blodomloppet [7, 12], vilket är den huvudsakliga aktiva peptidformen för denna inkretin.

År 1995 visades att under cirkulationsbetingelser klyvs cirkulerande GLP-1 och HIP av enzymet DPP-4. Detta enzym tar bort två aminosyrarester från den N-terminala änden av intakta biologiskt aktiva former av incretiner, vilket leder till bildandet av förkortade hormonfragment, som nästan helt saknar hormonell aktivitet. Dessa data bildade grunden för idén att skapandet av inhibitorer av enzymet DPP-4 kan vara ett effektivt medel för fysiologisk glykemisk kontroll genom att bibehålla effekterna av glukagonliknande peptider.

Familjen DPP-4 är en delfamilj av polyololigopeptidaser som innefattar 4 enzymer: DPP-4, fibroblastaktiveringsprotein, DPP-8, DPP-9 och två proteiner utan enzymatisk aktivitet: DPP-4-liknande protein-6 och DPP-10. DPP-4 är det mest distribuerade enzymet i denna grupp, presenterat både som ett peptidas bundet på cellens ytmembran och i löslig form cirkulerande i blodplasma. Hos människor uttrycks DPP-4 i epitelceller, endotelkapillärer och i lymfocyter. Detta inkluderar uttryck i mag-tarmkanalen, gallkanalerna, exokrina pankreasceller, njurar, tymus, lymfatiska kanaler, urinblåsa, parotid och bröstkörtlar, lever, mjälte, lungor, hjärnor. DPP-4 består av 766 aminosyrarester och av två domäner: den N-terminala b-propeller domänen och den C-terminala a- / b-hydrolas domänen. DPP-4 är katalytiskt aktiv som en dimer och åtkomst till det aktiva centret uppnås genom att öppna ett gap mellan b-propeller och hydrolas domänen. Substrat DPP-4 är olika neuropeptider, hormoner och kemokiner. GLP-1 och HIP-endogena fysiologiska substrat DPP-4, vars koncentration i omlopp in vivo är direkt relaterad till aktiviteten hos DPP-4 [26].

De fysiologiska effekterna av inkretiner uppnås genom bindning till specifika receptorer, som ligger i många organ, inklusive bukspottkörteln och hjärnan [11]. I blodet sträcker sig halveringstiden för GLP-1 från 60 till 90 sekunder på grund av dess snabba förstörelse av enzymet DPP-4 med bildandet av metaboliter som kan fungera som antagonister av GLP-1-receptorerna [28].

Incretiner släpps ut i blodomloppet från intestinala celler hela dagen, deras nivåer ökar som ett resultat av matintag. HIP utsöndras av intestinala K-celler och GLP-1 - genom L-celler och efter intag av HIP cirkulerar i blodet i koncentrationer 10 gånger högre än GLP-1-koncentrationen. Båda incretinerna har liknande insulinotropa effekter vid glukoskoncentrationer upp till 108 mg / dL, men med en glukosnivå över 140 mg / dL (7,8 mmol / l) har HIP liten effekt på insulinutsöndring [22]. Till skillnad från GLP-1 undertrycker GUI inte sekretionen av glukagon. Eftersom graden av inflytande av GLP-1 på insulinsekretion beror på plasmaglukoskoncentrationen, då glykemivån närmar sig normala värden, minskar stimuleringen av GLP-1 insulinsekretion.

Insulinotropisk verkan av GPP-1

Det funktionella förhållandet inom hormonreglering "tarmen - bukspottkörteln" kallas den entero-insulära axeln. Omfattande experimentella studier av den entero-insulära axeln har utförts under normala förhållanden och vid sådana patofysiologiska förhållanden som fetma och typ 2-diabetes, där det har visats att incretiner orsakar en ökning av insulinsekretion både vid normala glukosnivåer och i synnerhet vid hyperglykemi.

De insulinotropa effekterna av GLP-1 studerades i detalj i djurstudier. Således ökar GLP-1 hos möss med nedsatt glukostolerans förmågan hos b-celler att reagera på hyperglykemi [16]. På samma sätt, när GLP-1 behandlas i isolerade b-celler från råtta i bukspottskörteln, blir cellerna känsliga för glukos och svarar på insulinsekretion [23]. Infusion av GLP-1-antagonister till bavianer och gnagare resulterade i en ökning av plasmaglukoskoncentrationen på en tom mage och en minskning av insulinkoncentrationen efter oral administrering av glukos [4]. Den sista observationen tyder på att resultatet av en överträdelse av verkan av GLP-1 är en minskning av insulinutsöndring och en ökning av glykemi. Dessutom stimulerar GLP-1, förutom den stimulerande effekten på insulinutsöndring, även insulinbiosyntes genom invitro-ölcellinjer [4, 13].

Reglering av fastande och glukosnivåer efter en måltid

Glykemi bestäms av inträdeshastigheten och graden av eliminering av glukos från blodbanan. I grund och botten bibehålls den fasta glukoskoncentrationen inom det normala intervallet (70-100 mg / dl, 3,8-5,6 mmol / l) genom att upprätthålla en balans mellan hastigheten av glukosproduktion i levern och graden av glukosupptagning av perifera vävnader.

Som svar på en minskning av plasmaglukoskoncentrationen, som inträffar under fastning, syntetiseras glukagon genom pankreas-a-celler. Detta bidrar till att öka flödet av glukos i blodet (glukos bildas i levern genom glukoneogenes och glykogenolys), som upprätthåller glukoskoncentrationen i blodplasma inom ett smalt fysiologiskt område.

GLP-1-sekretion börjar efter en måltid som svar på neurohumorala signaler och närvaron av mat i tarmen. Äta ökar koncentrationen av glukos i blodet, som tillsammans med utsöndringen av GLP-1 och HIP stimulerar b-celler, vilka är ansvariga för samtidig utsöndring av två peptidhormoner som reglerar glukos, insulin och amylin. GLP-1 orsakar glukosberoende insulinutsöndring. Insulin reglerar postprandial glukosnivåer genom att stimulera glukosupptagning med insulinkänsliga vävnader (lever, muskel, fettvävnad) och säkerställer sålunda eliminering av glukos. Dessutom undertrycker insulinsekretionen glukagonsekretion, vilket leder till en minskning av insulin / glukagonförhållandet och sänkning av glukosproduktionen i levern.

GLP-1 bidrar således till att upprätthålla glukoshomeostas och fungerar som en regulator för matintag och bibehåller b-celler i ett friskt tillstånd. Den insulinotropa effekten av GLP-1 försämras när glukosnivån minskar och närmar sig dess normala värden, vilket minskar sannolikheten för hypoglykemi [17].

Suppression av glukagonsekretion

GLP-1 undertrycker glukagonsekretion av pankreatiska a-celler, beroende på glukosnivå. Denna effekt av GLP, genom att undertrycka glukagonsekretion, leder till en minskning av leverans glukosproduktion. Efter intagning ökar utsöndringen av GLP-1 insulinsekretion och undertrycker glukagonsekretion genom bukspottkörteln, vilket därigenom effektivt förbättrar undertryckandet av glukagonsekretion genom insulin. I allmänhet reglerar kombinationen av effekterna av GLP-1 tillsammans med näringsstimulerad insulinutsöndring postprandial plasmaglukosnivåer. Den fasta plasmaglukoskoncentrationen bestäms av balansen mellan glukosintag inducerad av glukagon och dess eliminering stimulerad av insulin. Förhållandet mellan glukagon och insulinsekretion bidrar väsentligt till att upprätthålla glukoshomeostas i kroppen.

Reglering av magtömning

En av GLP-1: s viktiga funktioner är effekten på graden av gastrisk tömning, vilket i sin tur påverkar fluktuationer i postprandial glukos [41]. Det antas att reglering av magtömning under verkan av GLP-1 utförs genom att binda GLP-1 till GLP-1-receptorer i hjärnan, vilket leder till parasympatisk stimulering av grenarna av vagusnerven (n.vagus) och reglering av magtömningsprocessen.

Dessutom minskar GLP-1 mängden saltsyra i magen, vilket säkerställer dess tillräckliga mängd som svar på intaget av fasta livsmedelskomponenter. GLP-1 bidrar således till reglering av matsmältning av magsinnehållet och minskar volymen av magehålets inre lumen [39]. Det övergripande resultatet av detta är att begränsa postprandial glukosfluktuationer genom att kontrollera hastigheten vid vilken näringsämnen kommer in i tunntarmen.

Minskat matintag och kroppsvikt

GLP-1 spelar en viss roll i den centrala regleringen av matintag.

Användning av olika djurmodeller visade att GLP-1-receptorer som finns i olika delar av centrala nervsystemet, inklusive hypotalamus och områdes postrema, är involverade i processen att kontrollera matintag.

Det är viktigt att betona att för de hypotalamiska kärnorna och området postrema finns det ingen blod-hjärnbarriär som gör att GLP-1 kan nå dessa områden från cirkulationsbädden. Studier har visat att införandet av GLP-1 direkt i hjärtkammarens hjärnhinne leder till en dosberoende minskning av matintaget. Intraventrikulär administrering av GLP-1-antagonister ökar däremot matintaget, vilket leder till en ökning av kroppsvikt [40].

Spridning och neogenes av pankreatiska b-celler

Ett intressant faktum är att GLP-1 deltar i att bibehålla bukspottskörtelceller i ett friskt tillstånd. Således ledde administrering av GLP-1 till friska råttor och möss liksom gamla glukostoleranta råttor till ökad proliferation och en ökning av antalet b-celler i bukspottkörteln [33]. I djurmodeller, både in vivo och in vitro, har det visat sig, förutom att stimulera b-cellsproliferation hos djur, främjar GLP-1 bildandet av funktionellt aktiva b-celler från odifferentierade pankreatiska stamceller [19].

HIP-mekanismens verkan på pankreatiska b-celler har studerats i olika modeller (i isolerade b-celler, i perfusionerad pankreas, hos intakta laboratoriedjur). Ytterligare studier utförs med användning av klonade receptorer för att identifiera den aktiva platsen för HIP-molekylen och mekanismerna för cellulär aktivering under normala och patologiska betingelser. Således har en annan mekanism identifierats genom vilken HIP kan delta i regleringen av differentiering och mitogenes av isceller. Tillsammans med det välkända faktumet om att insulin utsöndras i fetma och typ 2-diabetes, upptäcktes också en minskning av expressionen av HIP-receptorer i pankreatiska b-celler och en motsvarande undertryckning av incretinsignalen. Detta faktum förklarar minskningen av känsligheten för incretin vid typ 2-diabetes [32].

De tillgängliga dataen på huvudegenskaperna hos hormonincretinerna GLP-1 och HIP indikerar således den viktiga rollen som dessa hormoner utsöndras av tarmceller som svar på matintag. Deras inverkan utförs delvis genom att påverka förhållandet mellan två nyckelhormoner som produceras av bukspottkörtelceller, insulin och glukagon, samt genom att reglera matintag, främja chym, proliferera och differentiera b-celler. Dessa kumulativa effekter, som syftar till att upprätthålla en balans mellan processerna för bildning och konsumtion av glukos av cellerna, spelar en avgörande roll vid reglering av glukoshomeostas i kroppen.

2. Läkemedel som förbättrar effekterna av inkretin och deras användning i diabetes mellitus typ 2

Verkningsmekanismer av DPP-4-hämmare

Vid typ 2-diabetes störs incretins verkan, men administreras exogent GLP-1 kan normalisera koncentrationer både på tom mage och efter att ha ätit [1-3, 32]. Det visade sig att GLP-1, med långvarig subkutan administrering till patienter med typ 2-diabetes (i 6 veckor), förbättrad b-cellfunktion, minskat glukos och glykosylerat hemoglobin (HbA1c), ökad perifer insulinkänslighet; Dessutom registrerades en minskning av kroppsvikt [41].

Emellertid är cirkulationsperioden för endogen eller exogen GLP-1 i blodet extremt kort på grund av den snabba inaktiveringen av inkretinerna under verkan av enzymet dipeptidylpeptidas-4, vilket är ansvarigt för den initiala snabba nedbrytningen av GLP-1 och ISU [1, 3].

För att säkerställa den praktiska användningen av inbyggt GLP-1 som ett nytt medel vid behandling av typ 2-diabetes är det lämpligt att förhindra snabb sönderdelning av GLP-1 med användning av DPP-4-hämmare. Verkligheten med detta tillvägagångssätt visades under prekliniska studier av DPP-4-hämmare med användning av modeller av insulinresistens, typ 2-diabetes, nedsatt glukostolerans hos djur, där det visades att en ökning av koncentrationen av intaktinhalten intaktin åtföljs av en förbättring av glukostoleransen [3] ( Fig. 1).

Användningen av DPP-4-hämmare, mot bakgrund av vilken uppnås en ökning av innehållet i GLP-1, är ett verkligt fysiologiskt sätt att återställa nedsatt glukosberoende insulinutsöndring och korrigera förhöjda glukagonnivåer - viktiga störningar som är karakteristiska för diabetes mellitus.

Dessutom utövar DPP-4-hämmare antitumöraktivitet i experimentet genom att stimulera produktionen av cytokiner och kemokiner vid transkriptionell nivå. Samtidigt, inom neoplasmer och lymfkörtlar i det regionala utflödessystemet utvecklas en adaptiv och genetiskt förutbestämd varianter av immunsvaret, vilket orsakar en kraftfull antineoplastisk effekt på ett antal tumörmodeller hos möss [8, 11].

Incretinmimetik

Enligt verkningsmekanismen har DPP-4-hämmare mycket gemensamt med en annan ny klass av antidiabetika - de så kallade incretinmimetikerna. Dessa läkemedel efterliknar också de naturliga fysiologiska mekanismerna för att säkerställa adekvat glykemisk kontroll. Det första läkemedlet i denna grupp var läkemedelsbuten (Byetta). Den aktiva substansen i detta läkemedel är exenatid (syntetiskt exendin-4). Byetta godkändes av amerikanska Food and Drug Administration (FDA) i april 2005.

Exenatid är en syntetisk analog av protein som finns i salivet av den gigantiska ödlan Gila Monster i sydvästra USA. Detta ämne hjälper reptilen, som matar mycket sällan, men rikligt, för att undvika plötsliga droppar i blodglukoskoncentrationen och för att upprätthålla en relativt stabil nivå.

Som resultat av flera kliniska studier visar parenteral administrering av exenatid pålitlig glykemisk kontroll (reduktion av glukos i blodet både i tom mage och efter måltid), även i de patienter med typ 2-diabetes som har andra befintliga orala antidiabetika är inte tillräckligt effektiv, även vid maximala terapeutiska doser. Dessutom, mot bakgrund av användningen av läkemedlet, noteras en annan gynnsam terapeutisk effekt - dosberoende viktminskning [10, 20, 25, 36]. Det finns också anledning att tro att exenatid är en direkt stimulator för neogenes av b-celler i bukspottkörteln [18].

Syntetiska injektionsanaloger av GLP-1 utvecklas och testas, vilka, på grund av vissa skillnader i deras struktur från den ursprungliga GLP-1, har en längre halveringstid [10].

När man skapade DPP-4-hämmare användes ett annat sätt: Genom att reagera på den enzymnedbrytande GLP-1 ökar dessa läkemedel endogena nivåer av GLP-1-hormonet utan att tillgripa exogen administrering av syntetiskt incretin. Dessutom, till skillnad från exenatid, som administreras parenteralt, skapas DPP-4-hämmare i form av fasta orala doseringsformer.

Ongliza (Saksagliptin) - ett nytt läkemedel från gruppen DPP-4-hämmare

För närvarande har flera läkemedel från gruppen DPP-4-hämmare godkänts för behandling av typ 2-diabetes. Mercks Sitagliptin godkändes av amerikanska Food and Drug Administration i oktober 2006 och Europeiska läkemedelsmyndigheten i mars 2007 och vildagliptin av Novartis godkändes av Europeiska läkemedelsmyndigheten i juli 2007. Ett betydande antal andra företag, inklusive ROSH och NovoNordisk, utför prekliniska och kliniska prövningar av potentiella DPP-4-hämmare. Under 2009 kom läkemedlet Ongliz (saxagliptin) in i marknaden.

Ongliza (saxagliptin) (BMS-477.118; (S) -3-gidroksiadamantilglitsin-L-cis-4,5-metanoprolinni-TRIL) - nitril DPP-4 hämmare (figur 2.) Med molekylformeln C18H27N3O3 och en molekylvikt av 333,4. Det är en kraftfull selektiv, reversibel konkurrerande DPP-4-hämmare med en inhiberingskonstant av K = 0,6-1,3 nmol / l, vilket speglar en långsam bindningsförmåga. Enligt farmakokinetiska studier tyder på att hämning av DPP-4 Onglizoy (saxagliptin) - tvåstegsförfarande som innefattar bildandet av en reversibel kovalent komplex "enzym - hämmare" och dissociation av inhibitorn, vilket resulterar i ett enzym oscillerar långsamt mellan aktiv och inaktiv form [8].

Ongliza (saxagliptin) absorberas lätt efter oral administrering. Maximal nivå i blodet av Onglise (saxagliptin) och dess huvudmetabolit uppnås efter 2 respektive 4 timmar. Samtidigt med läkemedelsintaget har liten effekt på de farmakokinetiska parametrarna för Onglyz (saxagliptin). Bindningen av Onglise (saxagliptin) och dess metaboliter till blodproteiner observeras praktiskt taget. Därför påverkar inte förändringen av koncentrationen av proteiner i plasma under vissa förhållanden (lever- eller njursvikt) distributionen av Onglyz (saxagliptin).

Introduktion Onglazy (saxagliptin) till patienter med typ 2 DM orsakar hämning av DPP-4 inom 24 timmar. Efter glukosbelastning leder detta till en ökning av nivån av aktiva cirkulerande inkretiner (inklusive GLP-1 och HIP) med 2-3 gånger, vilket resulterar i en ökning av koncentrationerna av insulin och C-peptid och en minskning av glukagonhalten.

Onglise (saxagliptin) metaboliseras in vitro för att bilda den aktiva metaboliten (BMS-510849), vars aktivitet är dubbelt så låg som för modermolekylen. Denna biotransformation sker med deltagande av cytokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) -systemet i levern. Vid leverinsufficiens minskar koncentrationen av metabolit i blodet (med 7-33%). Både Ongliza (saxagliptin) och dess primära metabolit är starka hämmare av aktiviteten hos DPP-4 i blodplasma hos möss, råttor, hundar, javanska makaker, rhesusapa och människor in vitro.

Ongliza (saxagliptin) och dess metaboliter utsöndras från kroppen av både njurarna och levern. Den genomsnittliga renal clearance av Onglize (ca 230 ml / min) är högre än den vanliga nivån av njurfiltrering (ca 120 ml / min), vilket indikerar dess aktiva utsöndring av njurarna. Cirka 22% av de introducerade märkta C14Oglyses (saxagliptin) hittades i avföring, delvist utsöndras från gallan, och representerar delvis en oabsorberad utgångsprodukt.

Resultaten av en klinisk studie av saxagliptin i kombination med andra antidiabetika.

Den kombinerade regimen för primär behandling av Ongliza (saxagliptin) och metformin studerades i en studie som varade i 24 veckor och inkluderade 1306 tidigare obehandlade patienter med dålig kontrollerad typ 2-diabetes (baseline HbA1c = 9,5%) [24 ]. Patienter randomiserades till monoterapi med metformin eller Ongliza (saxagliptin) (10 mg) eller kombinationsbehandling med Ongliza (saxagliptin) (5 eller 10 mg) och metformin (från 500 mg per dag med en ökning till 2000 mg per dag). Den kombinerade behandlingen var mer effektivt än endera formen av monoterapi: båda doser Onglizy (saxagliptin) i kombination med metformin minskade nivåerna av HbA1c med 2,5% från utgångsvärdet, medan monoterapi Onglizoy (saxagliptin) - totalt 1,7% och metformin - med 2,0%.

I en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie med 743 patienter med typ 2-diabetes med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c = 8%) som behandlades med monoterapi med metformin (1500 mg / dag), tillsatsen Onglizy (saxagliptin) som en ytterligare behandling (hastighet 24 veckor i en dos av 2,5, 5 eller 10 mg / dag) reducerade HbA1c-nivån med 0,7%; 0,8% respektive 0,7%.

I fig. 3 visar tydligt resultaten av denna studie, som visar ytterligare positiva effekter när Onglizy (saxagliptin) tillsätts till behandling med metformin: en minskning av fastande glukos (med 1,33 mmol / l jämfört med placebo) och postprandialt, vilket ledde till en markant minskning av HbA1c; postprandial glukosfluktuationer var mycket mindre vanliga. Inga statistiskt signifikanta förändringar i patientens kroppsvikt efter angliza (saxagliptin) samt en ökning av manifestationerna av hypoglykemi jämfört med placebogruppen [9] hittades.

I en annan 24-veckors studie som inkluderade 768 patienter med typ 2-diabetes med otillräcklig kontroll med submaxala doser glibenklamid (HbA1c = 8,4%) efter att ha tagit glibenklamid i 4 veckor i en dos av 7,5 mg hos en patientgrupp Det var dessutom ordinerat Ongliz (saxagliptin) (2,5 eller 5,0 mg / dag) och i det andra - ökade dosen av glibenklamid till ett maximum (15 mg / dag). Onglise (saxagliptin) i båda doserna ökade effektiviteten av behandlingen jämfört med en ökad dos av glibenklamid: HbA1c minskade med 0,5-0,6% av inledningsnivån, medan cirka 22% av patienterna nådde målnivån för HbA1c (under 7%) jämfört med glibenklamidgruppen, i vilken HbAlc ökade med 0,1%. I tillägg till att öka dosen av glibenklamid förbättrades glukemidinet i fasthet och efter måltid, liksom ökat b-cells respons till glukos [37].

En 52-veckors studie [40], där 858 vuxna patienter med typ 2-diabetes som tog mer än 1500 mg / dag metformin och som hade en HbA1c-nivå på mer än 6,5-10%, deltog, visade att tillsättning av 5 mg till denna behandling / dag Onglizy (saxagliptin) ledde till minskning av HbA1c om 0,74%, vilket är jämförbart med den minskning av HbA1c med 0,80% i en grupp, till vilken sattes glipizid monoterapi med metformin i genomsnittlig daglig dos 14,7 mg / dag. Intergruppskillnaden var 0,06% (95% konfidensintervall från -0,05 till 0,16%). Ytterligare behandling med Ongliza (saxagliptin) åtföljdes av en minskning i kroppsvikt jämfört med glipizid (respektive -1,1 kg och 1,1 kg, p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

Studien [20] Onglizu (saxagliptin) sattes till behandling med tiazolidindioner (TZD) i 565 patienter (baslinje HbA1c = 8,3%) med otillräckligt kontrollerade hyperglykemi monoterapi stabila doser av TZD (pioglitazon - 30 eller 45 mg, eller 4 roziglitazon- 8 mg, för en kurs på mer än 12 veckor). Tillsatsen av 2,5 eller 5,0 mg Onglise (saxagliptin) efter 24 veckor resulterade i en mer uttalad minskning av HbA1c-nivån (-0,7 eller -0,9%) jämfört med placebogruppen (-0,3%). Mål HbA1c-nivån uppnåddes hos 42% av patienterna som fick Ongliz (saxagliptin) och endast i 26% i kontrollgruppen. Glykemi på tom mage och postprandialt (Fig 4) samt HOMA-2-indexet (bedömning av b-cellfunktionen) i gruppen Onglise (saxagliptin) förbättrades, medan i jämförelsegruppen inte förändrades.

Nyligen publicerades resultaten av den första parallella studien [41], vilken jämförde effekten av en kombination med metformin av två DPP-4-hämmare: Onglise (saxagliptin) och sitagliptin vid behandling av patienter med typ 2-diabetes, hos vilka metformin inte gav adekvat glykemisk kontroll. Patienter med en glykosylerad hemoglobinnivå på 6,5-10% med en konstant dos av metformin 1500-3000 mg / dag tilldelades slumpmässigt till grupper som fick 5 mg Onglys (saxagliptin) (n = 403) eller 100 mg sitagliptin (n = 398) utöver metformin. ) En gång om dagen. Efter 18 veckors behandling var skillnaden mellan initiala och slutliga halterna av HbA1c hos patienter som fick Ongliz (saxagliptin) eller sitagliptin -0,52 respektive -0,62% (intergruppskillnad 0,09%, 95% konfidensintervall - från 0,01 till 0,20%), vilket betraktas som jämförbarheten av resultaten. Andelen patienter som nådde ett terapeutiskt glykemiskt svar under behandling (HbA1c-nivå ≤ 6,5%) låg i två grupper av patienter och nått 26,3% vid behandling med Ongliza (saxagliptin) och metformin och 29,1% med sitagliptin och metformin. Båda typerna av behandling tolererades väl av patienter, frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar var jämförbara i de två grupperna. Fall av hypoglykemi, mestadels milda, noterades hos ca 3% av patienterna i varje grupp. Minskningen i kroppsvikt i båda grupperna var cirka 0,4 kg. I de grupper som behandlades med Ongliz (saxagliptin) eller sitagliptin var det ingen skillnad i frekvensen av manifestationer av de vanligaste fenomenen såsom urinvägsinfektioner (5,7 och 5,3%), nasofaryngit (4,0 och 4,0%), diarré (2,5 och 2,5%). Således visade studien jämförbara resultat av effektiviteten av den kombinerade användningen av Onglise (saxagliptin) och sitagliptin med metformin i termer av förbättrad glykemisk kontroll, säkerhet och tolerans av behandling. Det bör understrykas att en liknande terapeutisk effekt uppnåddes med en dos av Ongliz (saxagliptin) 5 mg och sitagliptin 100 mg, vilket indikerar en lägre belastning på enzymet och transportsystem i lever och njurar vid långvarig administrering av Onglise (saxagliptin) jämfört med sitagliptin. Det bör noteras att Ongliz (saxagliptin) kan ordineras i en konstant dos på 5 mg per dag hos patienter med mildt till måttligt leversvikt.

Ongliza (saxagliptin) är den enda DPP-4-hämmaren som kan ordineras till patienter med måttlig till svår njurinsufficiens i en dos av 2,5 mg per dag. Det rekommenderas inte att använda andra DPP-4-hämmare, som för närvarande används i rutinmässig klinisk praxis.

Säkerhet och bärbarhet av Onglyz (Saksagliptin)

En viktig fördel med antidiabetiska medel från gruppen DPP-4-hämmare är en bra säkerhetsprofil. Enligt kliniska studier tolereras Ongliz (saxagliptin) väl av patienter. Det fanns inga biverkningar efter det att läkemedlet tagits, vilket bekräftas av resultaten av laboratorietester efter 2 veckor när Onglise (saxagliptin) togs i doser upp till 40 mg; Användningen av läkemedlet påverkade inte QT-intervallparametrarna på elektrokardiogrammet [5].

Fall av hypoglykemi är sällsynta. I studier som använde olika doser av läkemedlet fanns inga uppenbara dosberoende biverkningar. Frekvensen och intervallet av biverkningar liknar dem i kontrollgrupperna (placebo). De vanligaste var: huvudvärk, infektioner i övre luftvägarna och urinvägarna, nasofaryngit. Ingen effekt på antalet lymfocyter eller specifikt neutrofiler, en negativ inverkan på immunsystemet. I resultaten av andra laboratorietester, inklusive ett test av leverfunktion, upptäcktes inga abnormiteter [38].

Ongliza (saxagliptin) tolereras också väl som en del av kombinationsbehandling. Inga signifikanta skillnader hittades i frekvensen och arten av biverkningar vid användning av Onglises (saxagliptin) i kombination med metformin, glibenklamid och TZD jämfört med kontrollgrupper av patienter [21, 24, 37].

hypoglykemi

Vid terapeutiska doser av Onglise (saxagliptin) upp till 10 mg i de utredda studierna fanns ingen ökning av hypoglykemins frekvens jämfört med placebo. Vid monoterapi uppträdde symtom på hypoglykemi hos 6,3% av patienterna som tog Ongliz (saxagliptin) i små doser (2,5-40,0 mg), mot 1,5% av patienterna i placebogruppen och 13,6% av dem som tog höga doser av Onglise (saxagliptin) (100 mg) [38].

Vid kombination med Onglize (saxagliptin) och glibenklamid uppträdde hypoglykemi hos 14% av patienterna, vilket kan jämföras med gruppens resultat med uppåt titrering av glibenklamid (10%) [37]. En låg förekomst av hypoglykemi observerades med en kombination av Onglise (saxagliptin) med TZD (4,1 och 2,7% för doser på 2,5 respektive 5,0 mg) jämfört med 3,8% med TZD monoterapi och endast ett fall av hypoglykemi bekräftades i gruppen Onglizy (saksagliptin) 2,5 mg [21].

Framväxten av nya antidiabetika, vars verkan baseras på att öka effekten av endogena incretiner, öppnar sålunda nya utsikter vid behandling av typ 2-diabetes. Trots det faktum att de två klasserna av dessa läkemedel (DPP-1-hämmare och GLP-analoger) hör till kemiskt olika och strukturellt oberoende föreningar, har de en liknande verkningsmekanism, som består i att reglera glukoshomeostas genom att påverka glukosberoende syntesen av insulin och glukagon, effekten på konsumtion mat och främjande av chym, proliferation och differentiering av b-celler i bukspottkörteln. En signifikant fördel med DPP-4-hämmare är möjligheten att använda dem i tablettform, i motsats till injektionsanaloger av GLP. Det är också viktigt att DPP-4-hämmare inte orsakar signifikanta biverkningar, ökar inte hypoglykemi och inte leder till ökad kroppsvikt. DPP-4-hämmare är effektiva både som monoterapi och i kombination med metformin, sulfonylureaderivat, TZD. I de flesta studierna utfördes tillsatsen av inhibitoren DPP-4 Anglizy (saxagliptin) en ytterligare reduktion i nivån av glykosylerat hemoglobin, jämförbart med användningen av ytterligare hypoglykemiska medel från andra grupper. Detta gäller särskilt om de maximala doserna av glukosreducerande läkemedel inte ger tillräcklig kontroll av blodglukos hos en patient. Genomförande av ny omfattande forskning om användning av DPP-4-hämmare kommer att hjälpa denna läkemedelsklass att ta en stabil plats i behandlingsstrategin för typ 2-diabetes.